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せん妄

せん妄は，内科や外科でよくみられる神経精神症状であり，器質性脳症候群，ICU（intensive care unit：集中治療室）精神病，急性錯乱状態等，様々な名称で呼ばれている1。

せん妄の診断基準2

  • 注意散漫，持続性注意または転換性注意の低下を伴う意識の障害（環境に対する認識の清明度の低下）。
  • 既存または進行中の認知症ではうまく説明されない認知の変化（記憶障害，失見当識，言語障害または知覚障害等）。
  • 短期間のうちに発症し（通常数時間から数日間），1 日のなかで変動する傾向がある。
  • 病歴，身体診察，検査所見から，せん妄の原因として併用薬，疾患，薬物中毒，薬物離脱が明らかになることが多い。

評価ツール3

せん妄のリスクのある患者を診察する際には，簡易な認知機能検査が含まれるべきである。Confusion Assessment Method（CAM）は，簡易で，妥当性が確認されたアルゴリズムで，標準化されたツールとして，現在，せん妄の診断に使用されている。CAMは，症状の急な発現，変動する経過，不注意，加えて支離滅裂な思考もしくは意識レベルの変化の有無によって評価される。

せん妄の臨床病型4-6

  • 過活動型のせん妄：活動性の亢進，激越，幻覚，場にそぐわない行動を特徴とする。
  • 低活動型のせん妄：活動性の低下と無気力を特徴とする（他と比べて予後不良である）。
  • 混合型のせん妄：活動性の亢進および低下の両方の特徴をもつ。

有病率

せん妄は，入院患者の10％にみられ，さらに10-30％の患者は入院後に発症する4。術後せん妄の発症率は15-53％であり，うちICU入室中の患者では70-87％である7。

危険因子

せん妄には，ほぼ例外なく複数の要因が関係しているため，1つの誘因を原因として抽出することはほとんど不可能である4。最も重要な危険因子は，一貫して以下のように示される4,5,8-10。

  • 認知障害または認知症の既往
  • 高齢（65 歳超）
  • 複数の併存疾患
  • せん妄，脳卒中，神経疾患，転倒や歩行障害の既往
  • 向精神薬の使用
  • 多剤併用（4 剤超）
  • 抗コリン薬の使用

転帰

せん妄が起こると入院期間が延長し，死亡率が上昇し，施設入所の長期化のリスクが高くなる1,5。病院でのせん妄症例の死亡率は6-18％と，諸条件を一致させた対照群の2倍に上る5。高齢者では，せん妄に関連した1年死亡率は35-40％である7。せん妄発症後，最大60％の症例に持続的な認知機能障害がみられ，さらに認知症を発症する割合も3倍高くなる1,5。

管理

せん妄の発症頻度や合併症を抑えるには，予防することが最も効果的である7。せん妄は医学的緊急事態であり，基礎にある原因を特定し治療することが第一である11。

可能な限り，非薬物的介入または環境支援といった戦略をとる。例えば，連動した看護ケア，感覚遮断や失見当識の予防，機能の維持である5,12。薬物療法は，まず基礎にある原因に対して行い（わかっている場合），次いでせん妄の特異的症状の緩和が目標である。

薬物療法によるせん妄管理でよく起こる問題は，抗精神病薬の過剰投与，投与開始の遅れ，ベンゾジアゼピン系薬剤の過剰投与等である4。

一般的原則4, 5, 13-16

  • 鎮静薬や抗精神病薬の使用を最小限に抑える。
  • 一度に使用する薬剤は 1 剤のみにする。
  • 年齢，体格，激越の程度に応じて投与量を調節する。
  • 有効性が得られるまで漸増する。
  • 高用量を回数を減らして投与するより，低用量を定期的に投与する。
  • 少なくとも 24 時間毎に見直しを行う。
  • 最初の 24 時間を過ぎた後も定期的な「頓用」が必要な場合は，定期的に投与する量を増やす。
  • 有効量を維持し，臨床的状況が許す限り速やかに投与を中止する。
  • 入院診療録およびカルテ原簿（退院時の情報提供書やサマリーも含む）の両方に，せん妄の診断が記載されていることを確認する。
  • 退院前に薬剤を中止できなかった場合は，早期の薬物療法見直しの明確な計画や，外来でのフォローアップへの同意を確認する。

薬剤の選択17-20

せん妄の薬物療法に関する質の高い試験はなく，実施された試験は多くの場合に小規模で患者集団や臨床アウトカムが不均一であり，神経疾患や精神疾患が併存する患者は除外されており21，相反する結果となっている。これらの問題は，メタ解析の結果は慎重に取り扱わなければならないことを意味する。最近のネットワークメタ解析では，ハロペリドールとロラゼパムの併用がせん妄に対する有効な治療であることが明らかにされたが，これは，担癌症例においてせん妄ではなく激越に対する効果を評価した1件の研究に基づいた結果である22。特定の薬物療法を推奨するエビデンスは不十分である。特定の症例集団では，抗精神病薬による治療は有益ではない可能性がある（例：緩和ケアを受けているケースでは症状が悪化する場合がある23,24）。したがって，治療法は，現時点の併存疾患や他の薬剤との相互作用の可能性を十分に加味したうえで選択する必要がある（表9.1参照）。

表9.1　せん妄の治療に用いる薬剤

薬剤 用量 副作用 注意事項
第一世代抗精神病薬
ハロペリドール1, 5, 7, 12, 30, 45-47 0.5-1mgを1日2回経口投与し，必要に応じて4時間毎に追加投与する
（作用のピークは4-6時間後）
0.5-1mgを筋肉内（IM）投与し，30-60分間観察した後，必要であれば再度投与する
（作用のピークは20-40分後）		 特に投与量が3mgを超えると，錐体外路副作用（EPSE）発現の可能性がある
QT 間隔延長
認知症患者における脳卒中のリスク上昇 		英国ではこの適応で第一選択と考えられており，承認されている唯一の治療薬である。試験データでは，ハロペリドール以上に優れた抗精神病薬はないが，EPSEや心臓への副作用がないか，慎重に観察する必要がある
すべての患者に事前に心電図検査（ECG）を実施することが望ましい。特に高齢者の場合，心疾患の既往または家族歴がある場合は実施が望ましい。疾患の既往がない場合，低用量（1mg未満）では問題が生じる可能性は低い48
QT延長を生じる可能性のある他の病態がある場合には，ECGとカリウム濃度を定期的にモニタリングする
レビー小体型認知症やパーキンソン病の患者には使用しない
できれば静脈内（IV）投与は避ける。ただし，集中治療室（ICU）ではECGモニタリングを継続的に注意深く行いながら，IV投与を行うことがしばしばある
第二世代抗精神病薬
amisulpride12, 13, 49, 50 50-300mgを1日1回経口投与する。最大量は1日1回800mgである
300mgを超える場合には2回に分けて投与する 		QT間隔延長
認知症患者における脳卒中のリスク上昇		 せん妄ではエビデンスがほとんどない
amisulprideはほとんどが腎から排泄されるため，身体疾患を有する患者や高齢患者では腎機能の観察が不可欠である
アリピプラゾール12, 13, 49-51 5-15mg/日を経口投与する。最大量は30mg/日である EPSEはハロペリドールより少ない
アカシジアまたは睡眠周期の悪化が問題になることがある
認知症患者における脳卒中のリスク上昇		 エビデンスがほとんどない
即効性IM製剤の使用が報告されている52
オランザピン 19, 53-57 2.5-5mgを1日1回経口投与する。最大量は20mg/日である EPSEはハロペリドールより少ない
過鎮静が最も多く報告される副作用である
認知症患者における脳卒中のリスク上昇		 オランザピン，リスペリドン，ハロペリドール，クエチアピンを比較した研究では，せん妄の治療としてはどれも有効で安全であったが，高齢者群（75歳超）ではオランザピンに対する反応率に乏しかった58
せん妄の治療としての即効性IM製剤については評価が行われていない。IM製剤のIV投与が報告されている59
リスペリドン19, 55, 56, 60-6 0.5mgを1日2回経口投与し，必要に応じて4時間毎に追加投与する
通常最大量は4mg/日である		 最も報告の多い副作用は低血圧とEPSEである
認知症患者における脳卒中のリスク上昇		 リスペリドンとオランザピンを比較した試験で，せん妄症状の軽減にいずれも有効であったが，高齢者群（70歳超）ではリスペリドンに対する反応に乏しかった56
クエチアピン19, 41, 66-72 12.5-50mgを1日2回経口投与する
忍容性が良好であれば，最大200mg/日まで，12時間毎に増量することができる		 過鎮静と起立性低血圧が最も報告の多い副作用である
認知症患者における脳卒中のリスク上昇		 低用量クエチアピンとハロペリドールをICU内外で比較した試験で，低用量クエチアピンの安全性と有効性を示した試験の数が増えつつある。現在では多くの病棟で第一選択である
ziprasidone73 10mgを2時間毎にIM投与する
通常最大量は40mg/日である		 QT延長
認知症患者における脳卒中のリスク上昇		 エビデンスがほとんどない
ベンゾジアゼピン系薬剤
ロラゼパム1, 5, 7 経口/IM投与
必要に応じて0.25-1mgを2-4時間毎に投与する
通常最大量は3mg/24時間である
通常，IV投与は緊急の場合に限られる		 抗精神病薬に比べて，呼吸抑制，過鎮静，脱抑制が起こる可能性が高い
せん妄症状の遷延化や悪化に関連		 アルコールや鎮静薬，催眠薬の離脱症状，パーキンソン病，神経遮断薬悪性症候群に用いられる
その他の場合は避けるべきである
ジアゼパム74 経口投与開始量は5-10mgである
高齢者では開始量を2mgとすることが推奨される		 ロラゼパムと比較すると半減期がかなり長い
せん妄症状の遷延化や悪化に関連		 アルコールや鎮静薬，睡眠薬の離脱症状，パーキンソン病，神経遮断薬悪性症候群に用いられる
その他の場合は避けるべきである
コリンエステラーゼ阻害薬
ドネペジル75 5mgを1日1回経口投与する プラセボと比べても忍容性は非常に良い。悪心，嘔吐，下痢が最も報告の多い副作用である エビデンスがほとんどない。本剤を使用した小規模研究では，臨床的な有効性は確認されていない
推奨されない
リバスチグミン76-78 1.5-6mgを1日2回経口投与する 通常の治療（ハロペリドール）にリバスチグミンを追加した研究では，追加してもせん妄の持続期間は短縮せず，実際には，プラセボと比較してせん妄の重症化，集中治療室入院の長期化，死亡率の上昇に関連した 臨床的に重篤なせん妄治療にリバスチグミンを使用することは推奨されない。せん妄予防には使用できるかもしれない34
他の薬剤
トラゾドン4,7 就寝前に25-150mgを投与する 過鎮静が問題となる 使用経験が限られている。非対照研究でしか用いられていない。推奨されない
バルプロ酸ナトリウム79-82 経口/IM/IV投与
250mgを1日2回から始めて，1,500mg/日程度までか，20mg/kg/日まで増量する
この適応については目標とする血漿中濃度が確認されていない。身体疾患のある患者でバルプロ酸のアルブミン結合度が変化する可能性があることに注意する
ICUではIVによる負荷投与も行われている		 肝疾患を有する患者に対しては禁忌である
血小板減少症についてモニタリングすること（重篤なケースで多い）		 抗精神病薬やベンゾジアゼピン系薬剤が無効なときに本剤を使用した症例報告がある。その他の場合には推奨されない

予防としての薬物療法25-29

せん妄予防の薬物療法に関してはデータがほとんどなく，また結果も様々である。ほとんどの研究では，せん妄発症リスクが高いと考えられるケース（高齢，術後，ICU症例）に低用量ハロペリドールを使用している。これらの発症リスクの高い症例に予防として低用量ハロペリドール（3mg/日程度）を投与すると，せん妄エピソードの重症度や期間を抑え，入院期間も短くできると思われていたが，高齢者を対象とした最近の研究では効果が認められなかった30。高用量（5mg/日超）の投与により術後例における発症率は低下する可能性があるが31，大規模RCTでは重症例の死亡率に対する効果は認められなかった32。コクラン・レビュー25ではオランザピンの予防投与が有効である可能性を示唆しており，小規模RCTではアリピプラゾールの有益性がいくらか認められた33。リバスチグミンも有効な可能性はあるが34，コクラン・レビューでは否定的である25。メラトニン35-37，ラメルテオン38-41，スボレキサント42に関してはデータが相反しているが，少なくともこれらの薬剤は忍容性が良好で，せん妄のリスクに寄与する睡眠障害を軽減する可能性がある43。薬物療法以外の方法でせん妄リスクを下げることを支持するエビデンスもいくつか存在する44。

（上野　文彦）

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