モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOP妊娠と授乳妊婦と話し合うべき事項

妊婦と話し合うべき事項16

以下の点について話し合うべきである。

  • 患者が非薬物療法による介入の適応であるか。非薬物療法に対する過去の反応も含むべきである。
  • 未治療の精神疾患が胎児または乳幼児に及ぼす潜在的な影響。
  • 薬物療法を急に中断することで生じるリスク。
  • 過去のエピソードの重症度，治療への反応，患者の希望。
  • 精神疾患のない妊婦でも，胎児に奇形が起こる背景リスクがあること。
  • 過量内服のリスクも含め，妊娠中や出産後に薬剤を使用していると有害事象のリスクが上昇すること（リスクに関しては不確実性が伴うことを知らせる）。
  • 催奇形性リスクが知られている薬剤を使用していた場合，妊娠が確認された後に中止しても，奇形のリスクが全くなくなるわけではないこと。
  • 授乳。

可能であれば，文書による資料を渡してリスクを説明すべきである（個々の患者の状況に合った内容のものが望ましい）。絶対リスクと相対リスクについて説明すべきである。リスクは，割合で説明するよりも自然頻度を用いて，また同じ分母により説明すべきである（例えば「10％」ではなく「10人中1人」のような表現や，「100人中1人と4人中1人」ではなく「100人中1人と100人中25人」のような表現を使う）。

妊娠中および出産後の精神病

  • 妊娠は再発を抑制するものではない。
  • 妊娠中の精神病罹患は産後精神病の予測因子である17。
  • 周産期精神病の発生率は一般集団では0.1-0.25％である（出生件数1,000件あたりの精神病による入院件数は約1-2件）。
  • 双極性障害を有する女性は産後精神病のリスクが高く，産後，5人中約1人に精神病が再発する18。
  • 産後精神病の家族歴または産後精神病の既往がある女性では再発リスクが高い19。
  • 周産期の母親の精神衛生状態は，胎児の健康，出産転帰，子供の成長・発達に影響を及ぼす。

精神病を治療しなかった場合には，以下のようなリスクが考えられる。

  • 母親への有害な影響（セルフケアや判断力の低下，産科ケアの欠如，自殺等の衝動的行動等）。
  • 胎児や新生児への有害な影響（育児放棄から児の殺害まで）。

統合失調症患者では一般集団に比べ，軽度の身体的奇形が多いことが以前から明らかになっている。こうした奇形は，出生時に明らかなものもあれば，もっと微妙で，後年になるまで気付かれないものもある。このような背景リスクがあるため，抗精神病薬の影響は評価が難しい（妊娠中の精神疾患罹患は，それ自体が先天奇形および周産期死亡の独立した危険因子である）。

抗精神病薬による治療

第一世代抗精神病薬
  • 概して，第一世代抗精神病薬（FGA）に催奇形性リスクはほとんどないと考えられているものの20, 21，予想にたやすいがそのデータは説得力に欠ける。
  • 多くの初期のデータは，主に妊娠悪阻（先天奇形のリスクを上昇させる状況）に対して低用量のフェノチアジン系薬剤の投与を受けた患者の研究から得られたものである。これらの研究のいくつかでわずかなリスク上昇が示されているが，先天異常が明らかに集積しているわけではないことから，原因は薬剤ではなく，むしろ妊娠悪阻の方にあるのではないかと思われる。
  • 妊娠中にFGA（多くがハロペリドール，プロメタジン，flupentixol）を使用した女性284例を対象として行われた前方視的研究では，早産および出生時低体重は第二世代抗精神病薬（SGA）を使用した場合（または抗精神病薬への曝露がない場合）よりFGAを使用した場合の方が多いと結論付けられている22。全体では，妊娠最終週にFGAに曝露された新生児のうち20％に，早期の傾眠と神経過敏がみられた。
  • 100万人以上を対象に最近実施された大規模な米国の研究では，FGAを処方された女性733例に大奇形または心奇形のリスクの意味のある増加は認めなかった23。
  • （少数の症例に基づいて）ハロペリドールと四肢欠陥の間には関連性があるかもしれないが，あったとしてもリスクは極めて低いと考えられる。
  • FGAでは新生児ジスキネジアが報告されている24。
  • フェノチアジン系薬剤では，新生児黄疸が報告されている20。

FGAに胎児やその後の発達に与えるリスクが全くないかどうかは，まだ明らかになっていない20, 21。しかし，FGAは数十年間にわたって広く使用されているのにリスクについて現在も明らかでないことから考えると，リスクはあったとしてもわずかと考えられ，この推測は多くの研究によって裏付けられている25。

第二世代抗精神病薬
  • 第二世代抗精神病薬（SGA）が大奇形を誘発する可能性は低い。
  • 妊娠中にSGA（主にオランザピン，クエチアピン，クロザピン，リスペリドン，アリピプラゾール）を使用していた女性561例を対象とした前方視的研究では，SGAへの曝露は出生時高体重，心中隔欠損のわずかなリスク増加と関連があり（スクリーニングバイアスかSSRIへの同時曝露による可能性もある），また，FGAと同様に15％の新生児に離脱症状がみられた20。
  • しかし，100万人以上を対象に実施された大規模な米国の研究では，SGAを処方された9,258例の女性において，大奇形または心奇形のリスクの意味のある増加はみられなかった。リスペリドンでは絶対リスクがやや増加した。著者らは，このリスペリドンでの知見は慎重に解釈すべきであり，さらなる調査を要する，初期の薬剤安全性シグナルとみなすべきであると示唆している23。SGAを使用した女性214例を対象とした別の研究では，大奇形の絶対リスクは1.4％，対照群では1.1％と推定された23。
  • National Birth Defects Prevention Study のデータを解析した別の米国の研究では，妊娠初期のSGAの使用と円錐動脈幹異常，ファロー四徴症，肛門直腸閉鎖/狭窄，腹壁破裂との間の高い関連性が報告された。この研究では22,000例を超える症例と11,000例を超える対照が含まれた。SGAに曝露した女性は，妊娠前肥満，妊娠中の違法薬物の使用，喫煙とアルコール摂取，その他精神科薬剤の使用を報告する割合が高かった26。
  • 100万人以上を対象とした集団ベースの研究では，妊娠性糖尿病，帝王切開，在胎不当過大（在胎期間に比べて大きい児）と早産のリスク増大が，抗精神病薬を処方されていない女性と比較してSGAを処方された女性で報告された。帝王切開および胎児の在胎不当過大のリスクは，FGAを服用している女性よりSGAを服用している女性の方が高いと報告された27。母親の精神疾患は妊娠性糖尿病の重要な危険因子にもなる可能性がある28, 29。アリピプラゾールはリスク増大と関連していない可能性がある30。
  • オランザピンは最もデータが多く，出生時低体重および集中治療室への入院のリスク増加31，新生児頭囲増大32 および巨大児33 との関連がある。巨大児については妊娠性糖尿病におけるリスク増加の報告と合致する20, 32, 34, 35。オランザピンは先天奇形に関しては比較的安全と考えられ，610件の妊娠を前方視的に追跡した研究では，先天奇形の有病率は一般集団と同等であった36。しかし，オランザピンは股関節形成不全37，髄膜瘤，眼瞼癒着38，神経管欠損症20 等の問題と関連がある（薬剤への曝露よりも妊娠前の肥満に関連がある可能性もある39）。重要なことは，先天奇形のクラスターを認めないことである。
  • クロザピンを使用しても奇形のリスクが上昇することはないと思われるが，妊娠性糖尿病や新生児けいれん発作が発生する可能性がある34。母親の過量内服による胎児死亡の症例報告が1件あり20，また理論的には，胎児や新生児に無顆粒球症のリスクが懸念される20。ファーマコビジランスデータによると，妊娠中のクロザピン投与は他の抗精神病薬に比べて安全性が低いとは示されていない40。NICEは現在，妊娠中に処方できる薬剤にクロザピンを含めている。子宮内でクロザピンに曝露された乳児は，リスペリドン，クエチアピン，オランザピンに曝露された乳児と比べて，適応行動尺度の平均スコアが低いことが報告されている。同じ研究においてクロザピンに曝露された乳児は，睡眠障害または不安定性の発生率が高いことも報告された41。得られているエビデンスを検討すると，通常はクロザピンを継続すべきである。クロザピン血漿中濃度のモニタリングは，特に喫煙習慣に変化があったときは有益な可能性がある42。
  • 長時間作用型アリピプラゾール注射に子宮内曝露した乳児では，5ヵ月の時点で，出生時の先天性奇形および発達異常は認められなかった43。
  • cariprazine の製薬会社は，動物実験で認められた奇形リスクの増大により，妊娠中にこの薬剤を使用しないよう勧告している。
  • 妊娠中の抗精神病薬への曝露は妊娠糖尿病リスクを高める44。母親の精神疾患および関連危険因子も重要な因子である29。
  • 長期的な神経発達に対するSGAの影響はまだ明らかにされていない45。1件の小規模前方視的症例対照研究では，子宮内で抗精神病薬に曝露された乳児は生後2ヵ月と6ヵ月時には認知機能，運動機能，社会情緒的発達の遅延がみられたが，12ヵ月時では認めなかった46。この知見に臨床的な意義があるのかは不明である。

全体として，上記のデータから，各薬剤の相対リスクを評価することは不可能であり，いずれの薬剤についても確実に安全であると言い切ることはできないことは間違いない。少なくとも2件の研究で奇形リスクのわずかな増加が示唆されているが22, 31，100万人以上の女性を対象とした最近の研究では，主な交絡因子を調整するとFGAまたはSGAによる奇形リスクの意味のある増加は認められなかった23。妊娠中の抗精神病薬投与は妊娠糖尿病，帝王切開31および死産47 のリスク上昇に関連する可能性があるが，この結果は交絡因子の影響を受けている可能性がある。他の薬剤と同様，最新の情報と，患者毎に起こりうるリスクとベネフィットの評価に基づいて判断しなければならない。できれば専門家の助言を仰ぎ，基となる文献を確認すべきである。妊娠中の精神病治療に関する推奨事項をBox 7.2に示す。

Box 7.2　妊娠中の精神病治療に関する推奨事項

  • 精神病の既往があり，抗精神病薬による維持療法を受けている患者には，妊娠の計画についてなるべく早期に相談するよう助言すべきである。
  • 喫煙，アルコール・薬物乱用に関係する妊娠中のリスクを最小限に抑えるために女性を支援すべきである。禁煙クリニックや脱依存サービスなど適切なサービスに紹介すべきである。
  • 薬剤誘発性の高プロラクチン血症は妊娠の妨げになる可能性があることに留意する。高プロラクチン血症が発現し，かつ妊娠を計画している場合は別の薬剤への切り替えを検討すること。
  • 妊婦が抗精神病薬で安定しており，薬物療法を行わなければ再発する可能性が高い場合，その抗精神病薬を継続するよう助言すること16。再発のリスクがあるため，通常は薬剤の切り替えは推奨されない。ベネフィットとリスクについて話し合ってから，その女性に最も有効な抗精神病薬の使用を検討する48。これにより，再発した場合に必要とされる高用量投与および/または多剤併用が回避され，胎児の曝露が最小限に抑えられるであろう。
  • クエチアピン，オランザピン，リスペリドン，ハロペリドールについては生殖系の安全性データが最も多く得られており，クロザピン，アリピプラゾール，ziprasidoneについてのデータはより限定的である。クエチアピンは胎盤通過率が比較的低い48, 49。
  • 抗精神病薬の投与を受けている妊婦には，食事について助言を行い，過剰な体重増加をモニタリングすること。
  • 妊娠中に抗精神病薬の投与を受けている女性は妊娠糖尿病についてモニタリングすべきである。NICEでは，女性に経口糖負荷検査を実施することを推奨している。
  • NICEは，デポ剤への反応が良好で過去に経口薬治療の非遵守がない限り，妊娠を計画中の女性，妊婦，授乳を検討中の女性に対するデポ剤の投与は避けるよう勧告している16。
  • 抗精神病薬の中断症状が新生児に生じることがある（例：泣き叫ぶ，激越，吸啜運動が増加する）。これは抗精神病薬に共通の作用と考えられる50。妊娠中に抗精神病薬を使用していた妊婦は，新生児集中治療の設備が整った病棟で出産することが推奨される22。離脱症状を抑えるために混合栄養（母乳と人工乳）を採用する施設もある。

妊娠中および出産後のうつ病51-53

  • 妊婦の約10％はうつ病を発現するか既にうつ病を有している。産後うつ病の約1/3は出産前に始まる。
  • 出産後最初の3ヵ月は，精神疾患の新規発症が有意に増加する。その80％以上が気分障害で，特に重度のうつ病が認められる。
  • 産後かどうかに関わらず，うつ病エピソードの既往のある女性は，妊娠中や産後に新たなエピソードを生じるリスクが高い。最もリスクが高いのは双極性障害患者で，双極性障害患者には躁病や混合性感情エピソードのリスクもある。
  • うつ病が自然流産，低出生体重児，在胎不当過小（在胎期間に比べて小さい児），早産等のリスクを上昇させることを示すエビデンスはあるが，その影響は小さい4, 54, 55。母親の精神衛生状態は，胎児の健康，出産転帰，子供の成長・発達に影響を及ぼす。

うつ病を治療しなかった場合には，以下のようなリスクが考えられる。

  • 母親への有害な影響（セルフケアの低下，産科ケアの欠如，自傷行為等）。
  • 胎児や新生児への有害な影響（育児放棄から児の殺害まで）。

抗うつ薬による治療

うつ病の既往がある患者への投薬を中止すると，投与を継続している患者よりも再発率が高くなる。ある研究では，抗うつ薬で改善を維持していた女性で妊娠中に投与を中止すると，再発率は68％であり，投与を継続した場合の再発率は26％であった51。リスクは重度うつ病，反復性うつ病またはその両方の既往のある女性で最も高そうである56。

抗うつ薬は自然流産リスクの上昇（ただし，交絡因子が調整されていないことに注意），ならびに早産，出生時低体重，新生児の呼吸窮迫，出生時の低アプガースコア，新生児ケア病棟入院のリスクを上昇させる可能性があることが示唆されている57。ほとんどの研究は観察研究であり，母親のうつ病の状態について調整していない。大規模コホート研究において，抑うつ症状の存在が，早産や在胎不当過小に関連したが，抗うつ薬の使用では関連が認められなかった58。興味深いことに，フィンランドで実施された大規模研究で，精神疾患と診断された女性におけるSSRIの使用は，SSRIに曝露されていない女性と比べて早産および帝王切開のリスクが低いこと59，妊婦の未治療のうつ病そのものが出生時低体重および早産のリスク上昇に関連すること60 が明らかにされた。SSRIは死産または新生児死亡のリスクを上昇させないようである61, 62。

一般に使用される抗うつ薬に重大な催奇形性がないことはほぼ確かである一方で63，なかには特定の先天奇形と関連付けられているものもあるが64，その多くは稀である。これらの潜在的な関連性のほとんどは再現されておらず54， 適応症による交絡の除外は不可能である65。抗うつ薬投与期間の影響については，一貫したデータが得られていない66, 67。

初期の成長と神経発達に対する影響はほとんど研究されておらず，わずかに得られているデータからは，影響はほとんどないと思われる68-70。1件の小規模研究は，子宮内でSSRIに曝露された新生児の全般的な運動異常を報告している71。また小児自閉症のリスクがわずかに増加することも示唆されているが72, 73，数件の大規模研究では確認されておらず74-76，1件のメタ解析では，妊娠前曝露の方がむしろ妊娠中曝露よりも自閉症スペクトラム障害との関連が強く，薬剤適応の交絡が示唆された77。SSRIは，セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）と比べて新生児不適応症候群のリスクが高い可能性がある78。曝露された小児では，不安症状の重症度が高いことが報告されている79。

妊娠中に抗うつ薬を使用している女性では，高血圧80, 81，子癇前症82，分娩後出血83-85 のリスクが高くなる可能性がある。SSRIはセロトニン介在性の子宮収縮を弱め，止血に影響するため，分娩後出血の原因となる場合があることが示唆されている86。その後行われた小規模研究ではこの関連性は確認されなかったが，検出力が低かった可能性がある87。うつ病そのものが子癇前症のリスクを上昇させる可能性がある88。

抗うつ薬をうまく使えば児の行動上の転帰に有益になりうることを示すエビデンスも少しある。例えば抗うつ薬の曝露に関するデンマークの研究では，抗うつ薬を使用していないうつ病の女性で，より有害な転帰の可能性が高いことが明らかにされた85。

三環系抗うつ薬（TCA）
  • 胎児の（臍帯と羊水を介した）三環系抗うつ薬（TCA）への曝露量は高い89, 90。
  • TCAはどの妊娠期間でも広く用いられているが，胎児に対する明らかに有害な影響はみられない63, 91, 92。
  • クロミプラミンと心血管系障害との弱い関連は除外できず93，クロミプラミンの欧州での製品概要（SPC）には以下のような記述がある。「三環系抗うつ薬を出産まで内服していた母親から生まれた新生児で，生後数時間または数日間に呼吸困難，嗜眠，疝痛，易刺激性，高血圧または低血圧，振戦またはけいれんが生じている。動物実験では生殖毒性が示されている。妊娠中の女性，および妊娠可能で避妊をしていない女性には，クロミプラミンは推奨されない」。母親のクロミプラミン使用後に新生児QT延長およびトルサード・ド・ポアンの症例が1件94，また母親が妊娠初期にアミトリプチリンを服用した新生児において，重度のQT延長を特徴とする障害であるティモシー症候群1型の症例が1件報告された95。一部の専門家は，TCAを使用するならばノルトリプチリンとdesipramine（英国では未承認）の使用を推奨しており，その理由はアミトリプチリンやイミプラミン（それぞれ第3級アミンの親化合物）に比べて，抗コリン作用や血圧低下作用が少ないためである。
  • 妊娠中にTCAを使用すると，早産のリスクが高くなる91, 92, 96。
  • 妊娠第3三半期にTCAを使用すると，新生児に激越，易刺激性，けいれん発作，呼吸窮迫，内分泌障害，代謝障害等の離脱症状が生じることがよく知られている91。これらの症状は一般に軽度で，自然に治癒する。
  • 出生前のTCA曝露が発達に及ぼす影響はほとんどわかっていないが，ある小規模研究では有害な結果は認められなかった97。限られたデータによると，子宮内でTCAに曝露されてもその後の発達には影響がないことが示唆されている97, 98。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬
  • セルトラリンは経胎盤曝露が最も少ないと思われる99。
  • SSRIには重大な催奇形性はないと考えられ63, 67, 91, 100，ほとんどのデータはfluoxetineの安全性を支持している97, 101-104。ただし，SSRIは奇形の発現率を全体としてやや増加させることを示す研究もある105, 106。データベース研究と症例対照研究では，SSRIと新生児の無脳症，頭蓋骨癒合症，臍帯ヘルニア，内反足および臍帯長の延長107 との関連性が報告されている108-110。個々の抗うつ薬の特異的な先天奇形のリスクを検討した集団ベース研究では，特定のSSRIで心血管系以外の障害のリスク上昇が報告された111。しかしこの研究では，一部の基礎疾患でしか調整が行われていない111。
  • パロキセチンについては特に心奇形との関連性が報告されており112-114，なかでも妊娠第1三半期に高用量（25mg/日超）投与した場合の関連性が報告されている115。しかし，一部の研究ではパロキセチンにおける心奇形の再現性は確認されず91, 116，むしろ他のSSRIとの関連性が示唆されている117-119。パロキセチンおよびfluoxetineは他のSSRIと比べて一部の心奇形のリスクが高いことが報告されている120。他の研究では，SSRIと心中隔欠損109, 121, 122 および他の心血管系の障害111, 123-126 の関連性はみられていない。1件のデータベース研究で，子宮内でSSRIに曝露された胎児ではアルコール障害が対照群の10倍となること127，また妊娠中の飲酒（うつ病の自己治療として使用されることがある）は胎児の心血管系の障害のリスクを高めることが報告されており，留意すべきである93。
  • SSRIは，妊娠週数の減少128（概して数日間の減少であり臨床的な意義は疑わしい129），自然流産130，妊娠高血圧，子癇前症131，出生時体重の減少（平均175g）101, 102, 132，胎児発育遅延とも関連がある133。これらの影響は抗うつ薬によるというより母親のうつ病と主に関連している可能性がある129。子宮内での曝露期間が長くなるほど，出生時低体重および呼吸窮迫の可能性が高くなる66。妊娠後期に抗うつ薬に曝露された新生児では3種類の症状がみられ，それらはセロトニン毒性に伴う症状，抗うつ薬の中止に伴う症状，早産に関連した症状である134。新生児中断症候群は未熟児に関連する可能性がある135。妊娠第3三半期のセルトラリンへの曝露と早期のアプガースコア低下は関連している101。妊娠第3三半期にパロキセチンを投与すると，新生児合併症が増加する可能性があり，これは急な薬物離脱に関係していると思われる136, 137。 他のSSRIにも同様の作用があるが，おそらく重症度は低い137, 138。不安定な体温，哺乳量減少，呼吸窮迫，心リズム障害，嗜眠，筋緊張異常，神経過敏，けいれん様の動作，けいれん発作が報告されている93。パロキセチンの子宮内曝露後，一過性の新生児QT延長症候群が1例報告されている139。
  • SSRIに曝露された胎児の神経発達の転帰に関するデータは決定的ではない97, 98, 140-143。母親のうつ病自体の方が，明らかに胎児の発達に有害かもしれない97。妊婦のSSRI使用は，児の自閉症スペクトラム障害に関連付けられてきた144-146。しかし，大規模研究では母親の疾患で調整後この関連は示されないか74-76，有意性がなくなるかのいずれかであった147, 148。ある研究では，父親が母親の妊娠前にSSRIを使用していた児の注意欠陥・多動性障害（ADHD）リスクが小さく上昇すると報告し，著者らは，このリスク上昇はSSRI使用のきっかけになった基礎疾患に起因している可能性があるとした149。
  • 認知機能および粗大運動の発達不良150，発話および言語の問題151-153，行動154, 155 の問題，微細運動制御の問題が報告されているが156，これが交絡因子によるものであるかどうかは明らかにされていない。
  • 妊娠中のSSRIまたはSNRIへの曝露は，新生児遷延性肺高血圧症のリスク上昇と関連がある。セルトラリンに伴うリスクは他のSSRIより低い可能性がある157。その絶対リスクは小さく，従来の推定よりも低いようであり158，妊娠後期の曝露でのみ存在するかもしれない159。
  • SSRIと産後の出血リスクの増加との関連が報告されている84, 160。しかし，SSRIは分娩時の失血のリスクを有意に増加させないことも示されている161。産科医と助産師は，このリスクが増加しうることを認識し，分娩後の失血をモニタリングする必要がある。
その他の抗うつ薬
  • デュロキセチンは重大な催奇形性を有さないであろう。傾向スコアといくつかの感度解析を用いた大規模コホート研究により，妊娠中のデュロキセチンの使用は分娩後出血リスクをやや上昇させる可能性があることが明らかになった162。デュロキセチンについて，233例の女性を妊娠中から出産まで追跡した前方視的研究では特定のリスクは認められなかった163。しかし，入院を要する離脱症候群の疑い例が報告されている164。
  • moclobemide 165 および reboxetine166 について，わずかなデータではあるが催奇形性はないことが示唆されている。ベンラファキシンは，心血管系の障害，無脳症，口蓋裂と関連があるとされ167，新生児離脱症候群および新生児不適応症候群102，分娩後出血（PPH）162が起こることもある。しかし，最新のデータで，妊娠第1三半期での使用は重大な先天奇形のリスク上昇に関連しないようであることが示唆されている168。妊娠第2三半期のベンラファキシンへの曝露は，在胎不当過小と関連している169。ベンラファキシンに曝露された妊婦281例の観察研究では，ベンラファキシンが有害な妊娠転帰および胎児の転帰のリスクを増大させるという決定的な証拠は認められなかった170。各抗うつ薬とその薬剤に特異的な先天奇形のリスクを検討した集団ベース研究では，ベンラファキシンの使用とリスク増大との関連が報告された。しかしこの研究では，一部の基礎疾患でしか調整が行われていない111。トラゾドン，bupropion （amfebutamone）とミルタザピンについてはその安全性を支持するデータがほとんどない102, 171, 172。データから，bupropionとミルタザピンはいずれも，奇形との関連はないが，SSRIと同様に自然流産率を増加させる可能性が示唆されている173-175。妊娠第1三半期のbupropion曝露は，心室中隔欠損リスクのわずかな上昇に関連する可能性がある176。子宮内でのbupropionへの曝露は，低年齢の小児におけるADHDのリスク上昇に関連するとされる177, 178。
  • モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）は先天奇形リスクを増加させる疑いがあり，また高血圧性クリーゼのリスクがあるため，妊娠中は避けるべきである179。
  • 電気けいれん療法（ECT）が妊婦や胎児に有害な影響を及ぼすことを示唆するエビデンスはないが180，全身麻酔にはもちろん危険性がないとはいえない。NICEは重症うつ病，重症の混合状態や躁病，または緊張病を有する妊婦で母体や胎児の身体的健康に重大なリスクがある場合にはECTを用いることを推奨している。Box 7.3 に妊娠中のうつ病治療に関する推奨事項を要約する。

Box 7.3　妊娠中のうつ病治療に関する推奨事項

  • 抗うつ薬の投与をすでに受けており，再発リスクが高い患者では，最良の維持療法は，妊娠中も出産後も同じ抗うつ薬を使用することである。
  • 妊娠中に中等度または重度のうつ病を発症した患者では，抗うつ薬を使用すべきである。
  • 妊娠中または妊娠を考えている女性に抗うつ薬を開始する場合，以前の治療反応を考慮しなければならない。以前に有効であることが確認されている抗うつ薬を検討すべきである。未治療患者では，セルトラリンを検討してもよい。
  • 飲酒をスクリーニングし，高血圧や子癇前症の発症に気を付ける。SSRIを服用している患者では，分娩後の出血リスクが高くなる可能性がある。
  • SSRIを妊娠後期に使用すると，新生児遷延性肺高血圧症のリスクが上昇するおそれがある。絶対リスクは極めて低い。
  • 新生児に，激越，易刺激性，時には呼吸窮迫やけいれん（SSRIの場合）等の中断症状が生じることがあるが，通常は軽度である。特にリスクが高いのは，パロキセチン，ベンラファキシン等の半減期が短い薬剤であると想定される。母乳栄養を継続し，その後，混合栄養（母乳/人工乳）に切り替えて「離乳」すれば，離脱反応の重症度を軽減するのに役立つと考えられる。

妊娠中および出産後の双極性障害

  • 妊娠中に気分安定薬を中止すると，再発リスクが上昇する。ある研究では，妊娠成立時に寛解状態であった双極性障害患者が気分安定薬を中止すると，気分安定薬を継続した場合に比べて再発率が2倍になり，再発時の罹病期間が5倍になることが示されている181。しかし他の複数の研究では，妊娠中の再発の予測に影響するのは妊娠中の治療変更より疾患の重症度であることが示されている182。
  • 産後には再発リスクが極めて高くなる。
  • 母親の精神衛生状態は，胎児の健康，出産転帰，子供の発達に影響を及ぼす。
  • 双極性障害患者では，対照群と比べて誘発分娩や帝王切開，早産，在胎不当過小の児が産まれる可能性が50％高くなり，また新生児も低血糖症，小頭症になる可能性が高くなる6 。このような関連は，治療患者と未治療患者の両方に当てはまる。
  • 双極性障害自体が奇形率を有意に増加させているとは思われず，そのような関連はいずれも気分安定薬と関連している6 。

気分が安定していない場合，以下のようなリスクが考えられる。

  • セルフケアの低下，産科ケアの欠如，自傷行為等母親への有害な影響。
  • 胎児や新生児への有害な影響（育児放棄から児の殺害まで）。
気分安定薬による治療
  • リチウムは胎盤を通して移行し，完全な平衡状態に至る183。
  • 妊娠中のリチウムへの曝露は先天異常のリスクを増大させる184。リスクは妊娠第1三半期では比較的高く185，高用量でさらに高くなる可能性がある184。これまで，子宮内曝露された乳児の重大な奇形の全体的なリスクはおそらく過大評価されてきたが，妊娠中にはリチウムはできるだけ避けるべきである。しかし，リチウムが母親にとって最良の薬剤であり，母親の健康を維持する可能性が最も高い場合，母親にはリスクが上昇することを伝えるべきであるが，リチウムは継続できるよう支援すべきである。
  • 中止を計画する場合，急激に中止すると再発リスクが高まる可能性があるため，妊娠前に徐々に中止することが望ましい34, 186。妊娠前にリチウムを中止した患者では，出産後の再発率は70％にも上ることがある187。妊娠中の中止がうまくいかなかった場合には，使用を再開し継続する。
  • 妊娠中のリチウムの使用と，心血管系の奇形であるエプスタイン奇形の関連はよく知られている。しかし，最新のデータでは，この障害の程度は推定されてきたよりもはるかに低いことが示唆されている188, 189。さらに，560万件の出生を対象とした大規模調査研究では，特にリチウムと関連するというよりは，全般に母親の精神衛生上の問題に関連することが明らかにされた190。
  • 胎児へのリスクが最も大きいのは，多くの女性が妊娠に気付かない妊娠2-6週である191。 心房や心室の中隔欠損のリスクも上昇する可能性がある31。
  • 妊娠中もリチウムを継続する場合は，胎児医療を行う産科医院と連携して高解像度超音波検査と心エコー検査を実施すべきである。
  • 妊娠第3三半期では薬物動態が変化するため，リチウムの使用は問題となる場合がある。妊娠中は体内の総水分量が増加するので，リチウムの投与量を増やしてリチウム濃度を維持する必要があるが，出産後は妊娠前の濃度に速やかに戻すことが必要である192。NICEでは，血漿中濃度が母体の治療域内に維持されるよう調整すべきであるし，分娩中はリチウムの投与を中止し，最終投与の12時間後に血漿中濃度を確認すべきであると推奨している16, 193。リチウムを使用している妊婦は，体液バランスのモニタリングと維持が可能な病院で出産すべきである。
  • 大規模コホート研究では，リチウムは胎盤媒介合併症や早産と関連しなかったと報告された194。
  • リチウムの使用は出産後4週以内の新生児の再入院リスクを上昇させる可能性がある185。
  • 新生児に甲状腺腫，筋緊張低下，嗜眠，心不整脈が生じることがある。
  • カルバマゼピン，バルプロ酸，ラモトリギンに関するデータは，ほとんどがてんかんの研究で得られたものであり，てんかんはそれ自体が新生児奇形に関連する。したがって，これらのデータがそのまま精神疾患に当てはまらない可能性がある。
  • カルバマゼピンおよびバルプロ酸と，様々な胎児異常，特に二分脊椎等の神経管欠損のリスク上昇との間には明らかな因果関係が存在する195。できればこれらの薬剤は避けるべきで，代わりに抗精神病薬を処方すべきである。リスクはバルプロ酸の方がカルバマゼピンより高く（重大な奇形は約10％）196-198，他の治療がすべて失敗した場合を除いては，妊娠可能年齢の女性に対してバルプロ酸を使用すべきではない。精神科通院歴が長い妊娠可能年齢の女性で20人に1人は気分安定薬の処方を受けているが，これらの薬剤の催奇形性の可能性に対する精神科医の認識は低い195。
  • 葉酸を妊娠中に投与しても，抗けいれん薬誘発性の神経管欠損の予防になるというエビデンスはないが199，妊娠前に投与すれば予防になると考えられる（神経管は多くの女性が妊娠に気付く前の妊娠第8週までに基本的に形成される200）。しかし，初期の神経発達に葉酸補充は有益な可能性があるので，葉酸は常に処方すべきである199。
  • バルプロ酸単剤療法は心房中隔欠損，口蓋裂，尿道下裂，多指症，頭蓋骨癒合症の相対リスク上昇にも関連するが，絶対リスクは低い201。またバルプロ酸は新生児の頭囲の小ささにも関連する202。
  • 妊娠中のバルプロ酸使用と曝露された児の運動および神経発達上の問題の間には，明確な因果関係があると思われる。欧州医薬品庁による研究のレビューにより，子宮内でバルプロ酸に曝露された未就学児の最大40％が，歩行や発語の遅れ，記憶障害，発話および言語の困難，知的能力の低下等，何らかの発達遅滞をきたすことが示された。カルバマゼピンおよびラモトリギンに曝露された場合と比べて，言語機能，注意，記憶，遂行機能，適応行動の転帰が不良であることが示されている。低IQおよび自閉症スペクトラム障害の診断率増加も報告されている203, 204。処理障害，作業記憶障害，学習障害は用量依存性のようである205。低い学業成績は，抗けいれん薬への曝露がなかった小児およびラモトリギンに曝露された小児と比べ，バルプロ酸では関連がみられた206。
  • バルプロ酸使用は子癇前症のリスクを上昇させる可能性がある207。
  • カルバマゼピンの投与継続が不可欠と思われる場合は，催奇形性はおそらく用量依存性と考えられるので，低用量（だが有効な）単剤療法が強く推奨される208, 209。妊娠第3三半期にカルバマゼピンを使用する場合は，母体へのビタミンK補充が必要となる可能性がある。
  • 妊娠の種々の転帰に関して，カルバマゼピンまたはバルプロ酸よりラモトリギンの方が安全であるというエビデンスが蓄積されつつある199, 203, 210-212。重大な奇形のリスクは抗けいれん薬への曝露がなかった小児で報告された同程度の範囲にとどまるようである213。ラモトリギンのクリアランスは妊娠中には大幅に上昇し214, 215，産後は低下すると思われる216。 このため，頻回なラモトリギン値の測定が必要である。妊娠中にラモトリギンに曝露された児の親により，行動上の問題が報告されている217。ラモトリギンは自閉症のリスク増大と関係している可能性がある218。
  • カルバマゼピン，バルプロ酸，トピラマートについては出生時の低アプガースコアが報告されている。関連性があるとしても，絶対リスクは低い219。
  • トピラマートでは特に口腔顔面裂等の重大な奇形が報告されている220。口蓋裂のリスクは，てんかんがあり高用量のトピラマートを使用している女性で比較的高い221。
  • 大規模コホート研究では，抗けいれん作用のある気分安定薬は胎盤媒介合併症や早産と関連していないことが報告された205。

Box 7.4 に妊娠中の双極性障害治療に関する推奨事項を要約する。

Box 7.4　妊娠中の双極性障害治療に関する推奨事項

  • 長期にわたって再発がなかった患者では，より安全な薬剤（抗精神病薬）に切り替えをするか，妊娠前に完全に投与を中止し，少なくとも妊娠第1三半期の間は投薬しないことが可能かどうか，検討すべきである。
  • 薬物療法を急に中止すると，産前・産後の再発リスクが非常に高くなる。
  • 確実に安全な気分安定薬はない。NICEでは，気分安定薬の継続に代わる望ましい選択肢として，気分安定作用のある抗精神病薬の使用を推奨している。
  • 重症患者や，気分安定薬を中止後すぐに再発することがわかっている患者には，リスクについて話をしたうえで，薬剤を継続するよう助言すべきである。
  • NICEでは，妊娠を計画している女性でリチウムが不可欠と考えられる場合，妊娠第1三半期にリチウムを服用すると心奇形リスクがあること，また授乳中もリチウムを継続すると児への毒性リスクがあることを伝えるよう推奨している。妊娠中および出産後の期間を通してより頻回に血漿中リチウム濃度のモニタリングを行うべきであり，分娩中はリチウムの投与を中断すべきである。リチウムを処方されている患者では，胎児医療を行う産院と連携して適切な胎児モニタリングを行い，エプスタイン奇形の有無を調べるべきである。
  • NICEでは，妊娠中にバルプロ酸を使用しないよう推奨している。バルプロ酸は妊娠する前に投与を中止すべきである。バルプロ酸を使用している妊娠計画中の女性には，妊娠中の曝露後に胎児奇形および有害な神経発達転帰をたどるリスクが高いため，バルプロ酸を徐々に中止するよう助言する。バルプロ酸が有効な唯一の薬剤であり，かつ妊娠中の唯一の治療選択肢であると考えられる場合，そのリスクについて明確な説明を行い，奇形および発達遅延のリスクを理解していることを確認する同意書に署名してもらう必要がある。
  • NICEでは，女性が妊娠を計画しているか，妊娠している場合にはカルバマゼピンを中止する可能性について話し合うよう助言している。カルバマゼピンを使用する場合は，出産後の母親および新生児にビタミンKを予防的に投与すべきである。
  • NICEでは，ラモトリギンを服用している女性では妊娠中および出産後のラモトリギン血中濃度が大幅に変化するため，その期間は頻回にチェックするよう勧告している。
  • 妊娠中の急性躁病には抗精神病薬を使用し，抗精神病薬が無効な場合はECTを検討する。
  • 妊娠中の双極性うつ病では，中等度のうつ病には認知行動療法（CBT）を使用し，より重症のうつ病にはSSRIを使用する。ラモトリギンも選択肢となる。

鎮静薬

妊娠中には不安障害や不眠症が高頻度にみられる222。不安障害に対してはCBT，不眠症に対しては睡眠衛生の改善が望ましい。

  • 妊娠第1三半期のベンゾジアゼピン系薬剤曝露が，新生児の口蓋裂リスク上昇に関連すると示されているが223，その後行われた研究では関連性は確認できなかった224-226。最近行われたメタ解析では，妊娠第1三半期のベンゾジアゼピン系薬剤曝露は重大な奇形のリスク増大には関連していないと結論付けられた227。しかし，妊娠中における使用は，心奇形および全体的な奇形のリスク因子である可能性がある228。
  • ベンゾジアゼピン系薬剤は，幽門狭窄症や消化管閉鎖と関連がある224。スウェーデンでの大規模なコホート研究（妊娠中にベンゾジアゼピン系薬剤を使用していた女性1,406例）では，この関連を確認できず，その他の関連も示唆していない225。待機的中絶のデータは入手できていないことに留意が必要である。
  • 妊娠中のベンゾジアゼピン系薬剤の使用は，帝王切開，自然流産，新生児集中治療室への入室，新生児の補助換気，出生時低体重，早産，小さな頭囲，在胎不当過小児に関連するとされる224, 229-233。
  • 妊娠第3三半期に使用すると，新生児に問題が生じることが多い（フロッピーインファント症候群）234。
  • プロメタジンは妊娠悪阻の治療に用いられており，催奇形性はないように思われるが，データは限られている。
  • 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬（Z drug）に関するデータは限られている。しかし，Z drugが先天奇形のリスク上昇に関連しないことを示唆するデータがある235。
  • ゾルピデムは早産および出生時低体重のリスク上昇，ならびに帝王切開の確率の増加に関連する可能性がある236。

急速鎮静

妊婦に対する急速鎮静について，発表されているデータはほとんどない。ロラゼパム等の短時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤や鎮静作用のある抗ヒスタミン薬であるプロメタジンの急性期投与に有害な作用はないと考えられる。出産直前にいずれかの薬剤を投与することは問題が多いであろう。NICEでは，抗精神病薬の使用も推奨しているが，具体的な薬剤は明記していない16。分娩中に急速鎮静が必要になった場合は，麻酔医の協力が強く推奨される。急性の行動障害に対する第一選択としては，抗精神病薬は一般的に推奨されないことに注意が必要である（急性行動障害に関する項を参照）。分娩中に鎮静薬を投与するときは，呼吸窮迫が発生した場合に備えて新生児を蘇生するために，麻酔医および新生児科医も同席すべきである。

ADHD

限られたデータによると，メチルフェニデートは重大な催奇形性物質ではないことが示唆されている237。これまで，心奇形のわずかなリスク増加が報告されてきた。このリスクはアンフェタミンの使用に関しては報告されていない238。モダフィニルは，先天性奇形（先天性心奇形，尿道下裂と口腔顔面裂等）のリスク増加と関連している可能性がある239, 240。モダフィニルは妊娠中に開始すべきではない239。妊娠可能年齢の女性には妊娠中にモダフィニルを使用することのリスクを理解させなければならず，モダフィニル投与時および投与中止から2ヵ月間は有効な避妊法を使用するよう助言すべきである239。

表7.1に，妊娠中の向精神薬使用に関する推奨事項を要約する。

表7.1　妊娠中の向精神薬使用に関する推奨事項*

胎児が曝露される薬剤数を抑える

向精神薬 推奨
抗うつ薬 再発のリスクが高い妊婦では，妊娠中と産後に同じ抗うつ薬を継続するのが最もよい
妊娠を計画している女性に抗うつ薬投与を開始する場合，以前の薬物治療反応性を考慮しなければならない。セルトラリンが選択肢となる
抗精神病薬 いかなる向精神病薬にも重大な催奇形性があるという明確なエビデンスはない。妊娠前・妊娠中に薬剤の切り替えを行うより，以前有効であった薬剤を使用・継続することを検討する
代謝性副作用をスクリーニングする。経口耐糖能試験を実施する。妊婦が新生児集中治療施設のある病院で出産できるようにする
妊娠を計画している女性に抗精神病薬投与を開始する場合，以前の薬物治療反応性を考慮しなければならない。クエチアピンは胎盤通過率が比較的低い
気分安定薬 女性が妊娠したらバルプロ酸は中止すべきである。過去の薬物療法歴から，バルプロ酸以外の薬剤が無効で，バルプロ酸を中止すると再発することが明らかな場合は，リスクとベネフィットの分析を慎重に行わねばならない。妊娠中のバルプロ酸使用のリスクを伝えて理解させなければならない。再発のリスクと影響が既知の催奇形性リスクを明らかに上回らない限り，他の抗けいれん薬は避ける。気分安定作用のある抗精神病薬を検討する
ラモトリギンの使用も選択肢として考慮する（双極性うつ病のみ）
鎮静薬 薬物療法以外の手段の方が望ましい
ベンゾジアゼピン系薬剤，ゾピクロン，ゾルピデムにおそらく催奇形性はないと思われるが，妊娠後期には使用しない方がよい。プロメタジンは広く用いられているが，安全性を裏付けるデータは少ない

＊治療は患者一人一人に合わせて調整する必要があることを強調したい。この表は，すべての患者がここに推奨される薬剤に切り替えるべきであるという意図ではない。現在処方されている薬剤，それに対する反応，これまで他の薬剤に対してみられた反応，妊娠中の既知のリスク（現在の薬剤を続けた場合と他剤に切り替えをした場合）を，患者毎に考慮しなければならない。

<編集協力者コメント>

desipramine は本邦においても未承認である。妊婦への薬物の推奨療法は，海外と比較して日本人においてはさらに少ない可能性があり，適用には注意が必要である。

（熊谷　迪亮）

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その他の参照文献
  • National Institute for Health Care and Excellence. Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. Clinical guideline [CG192] 2014 (Last updated February 2020); https://www.nice.org.uk/guidance/cg192
その他の情報源
  • National Teratology Information Service. http://www.hpa.org.uk