モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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クロザピン治療の最適化

クロザピン単剤療法

目標量
（用量は患者の忍容性および血漿中濃度に応じて適切に調整するよう注意する）
  • 英国での平均投与量は約450mg/日である1
  • 通常は150-900mg/日で反応がみられる2
  • 高齢者，女性，非喫煙者，特定の酵素阻害薬を使用している場合はより少量とする必要がある3, 4（クロザピンの増量スケジュールを参照）
血漿中濃度
  • 反応の閾値は350-420µg/Lであることが多くの研究で示唆されている5, 6。しかし，閾値は最高で500µg/Lのこともある7
  • 喫煙男性で治療域の血漿中濃度に達しない場合は，代謝阻害薬（例：フルボキサミン8，シメチジン9）の併用も可能であるが，細心の注意が必要である10
  • ノルクロザピン濃度の重要性は確立していないが，クロザピン/ノルクロザピン比率は直近の服薬遵守状況の指標となるかもしれない

クロザピン増強療法

実臨床ではクロザピン単剤療法で十分な反応が得られないことも多く，クロザピン「増強療法」が一般的に行われるようになっている。増強療法を支持するエビデンスは増加しているが，治療アルゴリズムや治療スケジュールを作成するにはまだ不十分である。実際，クロザピン増強療法で良好な結果が得られないことも多く，症状が大幅に改善することは稀である。こうした臨床的印象は，結論が不明確な多くの研究結果によって裏付けられており，効果量が小さいことが示唆される。抗精神病薬による増強療法に関するメタ解析では，効果がないこと11，長期間の研究における小さな効果12，全般的にごく小さな効果13，あるいは特定の症状領域における小さな効果14が示されている。この分野には質の高い研究が少なく，メタ解析の対象を大規模な質の高い研究のみに限定すると，ほとんどで薬理学的増強の有益性は認められないことに注意が必要である15。治療抵抗性統合失調症におけるドパミン活性について最近行われた研究では，ドパミンの産生過剰はないことが示唆されており16, 17，ドパミン拮抗薬が有効である可能性は低い。

増強療法を行う際には注意深くモニタリングする必要があり，明らかな有益性がなければ3-6ヵ月後には中止することが推奨される。クロザピンに他の薬剤を追加すると全体的な副作用が増悪すると考える必要があり，効果のない治療を続けることは適切ではない。一部の症例では，増強療法によっていくつかの副作用［例：体重増加，脂質異常症（後述）］を軽減したり，クロザピンの投与量を減らしたりできることもある。特にクロザピンにアリピプラゾールを追加すると，代謝に対する作用が改善する可能性がある18, 19。最近公表された国際コンセンサスガイドラインでは，（血漿中濃度の最適化後に）残遺症状に合わせて増強療法に用いる薬剤を選択することが推奨されており，陽性症状に対してはamisulprideまたはアリピプラゾール，陰性症状に対しては抗うつ薬，自殺念慮または攻撃性に対しては気分安定薬を追加するとされている15。

3-6ヵ月間にわたって最適なクロザピン単剤療法を行っても効果不十分であった場合に提案される治療選択肢を，表1.36に示す（アルファベット順）。

表1.36　クロザピン増強療法で提案される選択肢

選択肢 コメント
amisulprideの追加20-25（400-800mg/日）
  • amisulprideによる増強療法の有効性を示唆するエビデンスと臨床経験がある。小規模RCTが3件あり，このうち最大規模の試験では効果は認められず，2件では心臓の副作用等，副作用の負荷が増大することが
    明らかにされた26, 27。クロザピンを減量できる可能性がある28
アリピプラゾールの追加18, 29-31（15-30mg/日）
  • 治療効果を示すエビデンスはかなり限られるが，メタ解析では一定の効果が示唆されている32。体重およびLDLコレステロールを低下させる32。持効性注射剤の使用も報告されている33, 34
ハロペリドールの追加31, 35, 36（2-3mg/日）
  • 治療効果を示すエビデンスがいくらかある
ラモトリギンの追加37-39（25-300mg/日）
  • 部分反応者または非反応者に効果があるかもしれない。アルコール摂取を減らす可能性がある40。効果は明確でなかったとする報告がいくつかある41-43。メタ解析では中等度の効果量が示唆されているが44，これは2件の外れ値をもつ研究に大きく影響を受けている45
オメガ-3脂肪酸の追加46, 47（EPA 2-3g/日）
  • クロザピン等の抗精神病薬の部分反応者または非反応者に効果があるというエビデンスがある。しかし，このエビデンスは弱く，議論がある
リスペリドンの追加48, 49（2-6mg/日）
  • 有効性を支持するRCTがあるが，わずかな反応しか得られないとする否定的なRCTも2件ある50, 51。血漿中クロザピン濃度の上昇を示す報告も少数ある。持効性注射剤の投与も選択肢となる34, 52。パリペリドンの持効性注射剤の使用も報告されている34, 53
スルピリドの追加54（400mg/日）
  • 部分反応者または非反応者に効果があるかもしれない。有効性を支持する英国人対象の無作為化試験が1件，中国人対象の試験が3件ある55。全体的な効果は控えめなものである
トピラマートの追加56-60（50-300mg/日）
  • 肯定的なRCTが2件，否定的なRCTが2件ある。精神病症状を悪化させる可能性もある38, 61。これまで知られていなかった中国のデータ等を含む2件のメタ解析45, 62により，陽性および陰性症状に対する堅固な効果や大幅な体重減少が示唆されるが，精神運動遅滞と注意困難を伴う場合が多い
バルプロ酸ナトリウムの追加45, 63（400-800mg/日）
  • 中国のRCT 5件45を統合した効果から陽性症状に対する効果が示唆されるが，研究のほとんどは質が低い。コクランは，抗精神病薬へのバルプロ酸の追加は，全般的に，また特に興奮および攻撃性に対して効果があることを示唆している64
ziprasidoneの追加65-68（80-160mg/日）
  • 効果を支持するRCTが3件ある68, 69。QTc延長と関連する。ほとんど使用されない

注

  • 特に気分の変調が症状に関与している可能性がある場合には，気分安定薬や抗うつ薬の使用を必ず検討すべきである70-72。
  • その他の選択肢として，ピモジド，オランザピン，sertindoleの追加等もあるが，いずれも推奨されない。ピモジドとsertindoleについては，重大な心毒性がある。オランザピンの追加を支持するエビデンスは少なく73，代謝性の副作用を悪化させる可能性がある。ピモジド74, 75とsertindole76に関する研究では効果は示されていない。イチョウ葉エキスの使用を支持する小規模RCTが1件77，メマンチンの使用を支持する試験が2件ある78, 79。別の研究では，アセチル-L-カルニチンによる増強療法が有益となる可能性が示唆されており80，症例研究によりチロキシンによる良好な転帰が報告されている81。RCT 1件では安息香酸ナトリウムを用いた良好な結果が報告されている82。ミノサイクリンはおそらく効果がない63, 83。グリシンは陽性症状に対して有効となるかもしれないが，研究の質は低い84。小規模症例集積研究（n＝6）では，pimavanserinの追加に有益性が認められた85。
＜編集協力者コメント＞

本邦の添付文書では，クロザピンは「原則として単剤で使用し，他の抗精神病薬とは併用しないこと」と記載されている（2022年4月現在）。このため，クロザピンのみで十分な治療反応が得られない場合，本邦では電気けいれん療法（ECT）や気分安定薬（ラモトリギン，バルプロ酸ナトリウム）による増強療法などが推奨されている（統合失調症薬物治療ガイドライン， https://www.jsnp-org.jp/csrinfo/03.html） 。増強療法を実施する前に，服薬アドヒアランスが十分かどうかを確認し，心理療法など非薬物的介入の併用も検討する。

（水野　裕也）

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