モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOPうつ病と不安障害精神病症状を伴ううつ病

精神病症状を伴ううつ病

精神病症状は，いかなる重症度のうつ病でも生じうるが1，一般に精神病症状を伴ううつ病患者は精神病症状を伴わない患者と比較して重症である2。それにもかかわらず，精神病症状を伴ううつ病は過小診断されている疾患であり3，生涯リスクは最大1％のようである4。抗うつ薬と抗精神病薬の併用が第一選択として推奨されることが多いが5，ごく最近までこの慣行を裏付けるデータは強固ではなかった6, 7。

精神病症状を伴ううつ病では，新規抗うつ薬よりも適切な用量のTCAの方が効果的である6, 8, 9。適切な治療を行っても奏効しなかった場合，その後の治療が奏効する可能性は低いと予想される10。

特に精神病症状を伴ううつ病を対象として，新規抗うつ薬と非定型抗精神病薬を単剤または併用で用いた研究はほとんどない。ある大規模なRCTにおいて，オランザピン単剤での反応率は35％，プラセボでは28％であったのに対し，オランザピンとfluoxetineの併用では64％であった11。他の研究では，Study of Pharmacotherapy of Psychotic Depression（STOP-PD）試験でオランザピン単剤での寛解率は24％であったのに対し，オランザピンとセルトラリンの併用では42％であった12。いずれの研究においても，抗うつ薬単剤治療群の設定はなかった。小規模非盲検試験では，クエチアピン13，アリピプラゾール14，amisulpride15が抗うつ薬の増強療法として効果的で忍容性が比較的良好であることが示されているが，こちらも抗うつ薬単剤のデータはない。あるRCT（n＝122）9では，ベンラファキシンとクエチアピンの併用はベンラファキシン単剤よりも有効であるが，イミプラミン単剤を上回る有効性は示されなかった。これらの結果は，TCAの有効性がベンラファキシンを上回ることと，抗うつ薬と抗精神病薬の併用の有効性が抗うつ薬単剤を上回ることを支持していると解釈できる。

併用療法を網羅した試験のレビューでは，抗精神病薬と抗うつ薬の併用療法は，いずれかの単剤治療よりも優れていると結論している（レビューで検討された9件の試験のうち4件では併用で何らかの利益があった16）。メタ解析でも，抗精神病薬と抗うつ薬の併用は，抗精神病薬単剤［治療必要例数（NNT）5］や抗うつ薬単剤（NNT 7）よりも有効であると結論している17。NICE18では，精神病症状を伴ううつ病の急性エピソードでは，抗うつ薬に抗精神病薬を追加する増強療法を考慮することを推奨している。コクラン・レビューではこの見解に，試験の件数と質についての条件付きで同意している19。ただし，これらのデータは急性期の治療であることに注意する。

実際，抗うつ薬と抗精神病薬の併用療法の最適な期間については何もわかっていない。NICEは，精神病症状を伴わないが抗うつ薬単剤では反応しないうつ病に対しては，抗うつ薬に抗精神病薬を追加する増強療法を推奨しており，維持期に1つの薬剤を中止するのであれば，通常は増強のために使用した薬剤を中止すべきであると述べている。精神病症状を伴ううつ病では，STOP-PD試験の継続投与期に，セルトラリンと併用していたオランザピンを中止すると長期的予後が悪化することを示すエビデンスが得られている20, 21。これは，急性期の症状の消失後も併用療法を継続することを勧める十分なエビデンスといえるかもしれないが，この問題に関して合意は得られていない22。STOP-PD試験でオランザピンに割り付けられた若年者で大幅な体重増加が認められたことは，考慮すべき重要な点である23。

臨床現場においては，少なくとも最近まで精神病症状を伴ううつ病に抗精神病薬が投与されることはあまりなかった24。これは，臨床医がこの治療戦略のリスク・ベネフィット比に懐疑的なこと，それぞれのガイドラインで一致した見解がないことを反映していると思われる25。うつ病における精神病症状については，診断が不十分である（そして，適切な治療が行われていない）ことも大きな問題である3, 26。しかし，クエチアピン，オランザピン等の一部の抗精神病薬には抗精神病作用のみならず有用な抗うつ作用があり，これらの薬剤を抗うつ薬に追加することに対しては（上記の研究結果に加えて）経験的な根拠もある。

精神病症状を伴わないうつ病と比較すると，精神病症状を伴ううつ病の方が長期的予後は一般的に不良である27, 28。また，精神病症状を伴わない患者と比較して，精神病症状を伴ううつ病患者では薬物療法と心理療法の併用に対する反応は不良な場合がある29。精神病症状を伴わない患者と比較して，精神病症状を伴ううつ病患者では自殺企図および自殺完遂のリスクが大幅に高い30。

精神病症状を伴ううつ病は，ECTの適応の1つである。精神病症状を伴わないうつ病と比較して，精神病症状を伴ううつ病ではECTは効果的なだけでなく，再発予防効果も高い可能性がある31。1件の小規模RCTでは，ノルトリプチリン単剤を使用するよりもノルトリプチリンと維持ECTの併用療法の方が2年後の転帰が良好であった32。

精神病症状を伴ううつ病では視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の亢進がより高頻度にみられることから，別のアプローチとして抗糖質コルチコイド作用に基づいた治療法等もある。1件の小規模非盲検試験では糖質コルチコイド受容体拮抗薬のmifepristoneに即効性の効果があることが明らかになったが33，この結果には批判がある34。反応はmifepristoneの血漿中濃度（＞1,800ng/mL）と関連する可能性がある35。別の解析では，mifepristoneの有効性が認められないため早期に終了した試験ではあるが，血漿中濃度が1,637ng/mLを超えている場合に反応との強い関連が示唆された36。

ある症例報告では，十分な用量の抗うつ薬と抗精神病薬を併用しても奏効しなかった患者でメチルフェニデートが有効であった37。その他に，ラモトリギン38や，phenelzine＋アリピプラゾール＋クエチアピンの併用で良好な転帰が得られたという症例報告もある39。非盲検試験1件ではあるが，ミノサイクリンも有効であることが示されている40。

ケタミンも精神病症状を伴ううつ病に有効である可能性がある。標準治療が奏効しなかった患者2例（うち1例は統合失調感情障害の診断あり）において，ケタミン（0.5mg/kg）静注に効果が認められたとする報告が1件ある41。別の報告では，単極性うつ病の一次診断を受けた2例を含む4例で，esketamine（0.5mg/kg 静注または皮下投与）に対する速やかな反応が認められている42。

精神病症状を伴ううつ病に対しては，本書に記述されている治療抵抗性うつ病や精神病の治療法の他に特異的な治療法や増強療法はない。

要約

  • 精神病症状を伴ううつ病に対する第一選択薬はおそらくTCAである。
  • TCAが忍容性不良であった場合の第二選択薬はSSRI/SNRIである。
  • オランザピンまたはクエチアピンによる抗うつ薬の増強療法が推奨される。
  • 抗精神病薬による増強療法の最適な用量と期間は不明である。
  • 維持期にいずれかの薬剤を中止するのであれば，通常は抗精神病薬を中止すべきである。ただし，この方法では転帰が悪化するというエビデンスがいくつかある。
  • ECTは，速やかな反応が必要な場合，あるいは他の治療が奏効しなかった場合に常に検討すべきである。

（桐野　創）

参照文献
  1. Forty L, et al. Is depression severity the sole cause of psychotic symptoms during an episode of unipolar major depression? A study both between and within subjects. J Affect Disord 2009; 114:103-109.1
  2. Gaudiano BA, et al. Depressive symptom profiles and severity patterns in outpatients with psychotic vs nonpsychotic major depression. Compr Psychiatry 2008; 49:421-429.
  3. Heslin M, et al. Psychotic major depression: challenges in clinical practice and research. Br J Psychiatry 2018; 212:131-133.
  4. Jääskeläinen E, et al. Epidemiology of psychotic depression - systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2018; 48:905-918.
  5. Cleare A, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacology 2015; 29:459-525.
  6. Wijkstra J, et al. Pharmacological treatment for unipolar psychotic depression: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2006; 188:410-415.
  7. Mulsant BH, et al. A double-blind randomized comparison of nortriptyline plus perphenazine versus nortriptyline plus placebo in the treatment of psychotic depression in late life. J Clin Psychiatry 2001; 62:597-604.
  8. Birkenhager TK, et al. Efficacy of imipramine in psychotic versus nonpsychotic depression. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:166-170.
  9. Wijkstra J, et al. Treatment of unipolar psychotic depression: a randomized, double-blind study comparing imipramine, venlafaxine, and venlafaxine plus quetiapine. Acta Psychiatr Scand 2010; 121:190-200.
  10. Blumberger DM, et al. Impact of prior pharmacotherapy on remission of psychotic depression in a randomized controlled trial. J Psychiatr Res 2011; 45:896-901.
  11. Rothschild AJ, et al. A double-blind, randomized study of olanzapine and olanzapine/fluoxetine combination for major depression with psychotic features. J Clin Psychopharmacol 2004; 24:365-373.
  12. Meyers BS, et al. A double-blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline vs olanzapine plus placebo for psychotic depression: the study of pharmacotherapy of psychotic depression (STOP-PD). Arch Gen Psychiatry 2009; 66:838-847.
  13. Konstantinidis A, et al. Quetiapine in combination with citalopram in patients with unipolar psychotic depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31:242-247.
  14. Matthews JD, et al. An open study of aripiprazole and escitalopram for psychotic major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:73-76.
  15. Politis AM, et al. Combination therapy with amisulpride and antidepressants: clinical observations in case series of elderly patients with psychotic depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32:1227-1230.
  16. Rothschild AJ. Challenges in the treatment of major depressive disorder with psychotic features. Schizophr Bull 2013; 39:787-796.
  17. Farahani A, et al. Are antipsychotics or antidepressants needed for psychotic depression? A systematic review and meta-analysis of trials comparing antidepressant or antipsychotic monotherapy with combination treatment. J Clin Psychiatry 2012; 73:486-496.
  18. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: recognition and management. Clinical guideline [CG90]. 2009 (Last updated: December 2013); https://www.nice.org.uk/Guidance/cg90 .
  19. Wijkstra J, et al. Pharmacological treatment for psychotic depression. Cochrane Database Syst Rev 2015; Cd004044.
  20. Bingham KS, et al. Stabilization treatment of remitted psychotic depression: the STOP-PD study. Acta Psychiatr Scand 2018; 138:267-273.
  21. Flint AJ, et al. Effect of continuing olanzapine vs placebo on relapse among patients with psychotic depression in remission: the STOP-PD II randomized clinical trial. JAMA 2019; 322:622-631.
  22. Dubovsky SL, et al. Psychotic depression: diagnosis, differential diagnosis, and treatment. Psychother Psychosom 2020; 1-18. [Epub ahead print].
  23. Flint AJ, et al. Effect of older vs younger age on anthropometric and metabolic variables during treatment of psychotic depression with sertraline plus olanzapine: the STOP-PD II Study. Am J Geriatr Psychiatry 2020:S1064-7481(20)30546-7.
  24. Andreescu C, et al. Persisting low use of antipsychotics in the treatment of major depressive disorder with psychotic features. J Clin Psychiatry 2007; 68:194-200.
  25. Leadholm AK, et al. The treatment of psychotic depression: is there consensus among guidelines and psychiatrists? J Affect Disord 2013; 145:214-220.
  26. Rothschild AJ, et al. Missed diagnosis of psychotic depression at 4 academic medical centers. J Clin Psychiatry 2008; 69:1293-1296.
  27. Flint AJ, et al. Two-year outcome of psychotic depression in late life. Am J Psychiatry 1998; 155:178-183.
  28. Maj M, et al. Phenomenology and prognostic significance of delusions in major depressive disorder: a 10-year prospective follow-up study. J Clin Psychiatry 2007; 68:1411-1417.
  29. Gaudiano BA, et al. Differential response to combined treatment in patients with psychotic versus nonpsychotic major depression. J Nerv Ment Dis 2005; 193:625-628.
  30. Gournellis R, et al. Psychotic (delusional) depression and suicidal attempts: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2018; 137:18-29.
  31. Birkenhager TK, et al. One-year outcome of psychotic depression after successful electroconvulsive therapy. J ECT 2005; 21:221-226.
  32. Navarro V, et al. Continuation/maintenance treatment with nortriptyline versus combined nortriptyline and ECT in late-life psychotic depression: a two-year randomized study. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16:498-505.
  33. Belanoff JK, et al. An open label trial of C-1073 (mifepristone) for psychotic major depression. Biol Psychiatry 2002; 52:386-392.
  34. Rubin RT. Dr. Rubin replies (Letter). Am J Psychiatry 2004; 161:1722.
  35. Blasey CM, et al. A multisite trial of mifepristone for the treatment of psychotic depression: a site-by-treatment interaction. Contemp Clin Trials 2009; 30:284-288.
  36. Block T, et al. Mifepristone plasma level and glucocorticoid receptor antagonism associated with response in patients with psychotic depression. J Clin Psychopharmacol 2017; 37:505-511.
  37. Huang CC, et al. Adjunctive use of methylphenidate in the treatment of psychotic unipolar depression. Clin Neuropharmacol 2008; 31:245-247.
  38. Kajiya T, et al. Effect of lamotrigine in the treatment of bipolar depression with psychotic features: a case report. Ann General Psychiatry 2017; 16:31.
  39. Meyer JM, et al. Augmentation of phenelzine with aripiprazole and quetiapine in a treatment-resistant patient with psychotic unipolar depression: case report and literature review. CNS Spectr 2017; 22:391-396.
  40. Miyaoka T, et al. Minocycline as adjunctive therapy for patients with unipolar psychotic depression: an open-label study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012; 37:222-226.
  41. Ribeiro CM, et al. The use of ketamine for the treatment of depression in the context of psychotic symptoms: to the editor. Biol Psychiatry 2016; 79:e65-e66.
  42. Ajub E, et al. Efficacy of esketamine in the treatment of depression with psychotic features: a case series. Biol Psychiatry 2018; 83:e15-e16.