モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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抗精神病薬のデポ剤/持効性注射剤（LAI）

抗精神病薬の持効性注射剤（LAI）は，特に英国，オーストラレーシア（オーストラリアと周辺諸国），EUの実臨床で一般的に処方されている。LAIの継続投与により，経口抗精神病薬を投与した場合と比べて，再発および再入院が少なくなることが観察研究では確認されているが1-5，そのような研究には適応バイアス等の交絡因子が存在する。

統合失調症患者を対象に，抗精神病薬またはプラセボによる維持治療を比較した無作為化試験のコクラン・システマティック・レビューでは，抗精神病薬のLAI（特にハロペリドールおよびフルフェナジンのLAI）が経口抗精神病薬より有効性が高かった6。しかし，抗精神病薬の経口薬とLAIの直接比較でしか，LAIの有効性がより高いと判断することはできないことを，著者らは注記している。そのようなRCTの結果では総じて，抗精神病薬LAIの明らかな優越性は示されていないが7-9，これは研究デザインと方法の問題にある程度関連している可能性がある2。具体的には，二重盲検RCTは総じて比較的短期間であり，研究対象が，重症度が比較的低く，併存疾患が少なく，薬物療法へのアドヒアランスが良好な患者に偏る傾向がある10, 11。より観察的な手法で実施されたRCTの方が，デポ剤の利点が良好に示されると考えられる12。しかし，あらゆるタイプのすべての研究において，デポ剤を継続的に使用しても再発を完全に予防できるわけではないことが明確に示されている13。

抗精神病薬のLAIは，患者が利便性のためこれらの製剤を希望する場合，またはアドヒアランス不良（意図的/意図しないものの両者）の回避が臨床的優先事項であると考えられる場合に推奨される14, 15。LAIはアドヒアランスを保証するものではないが，経口薬を使用する場合と異なり，アドヒアランスの認識が確保できる。したがって，アドヒアランス不良は再発の徴候であるかもしれないし，再発の原因となる可能性もあるが，投与のための受診の遅れや投与の拒否が前兆となるため，臨床チームは速やかに介入することが可能である。抗精神病薬LAIの利点としてもう1つ考えられるのは，LAIを使用すれば，抗精神病薬に対する治療反応が不十分な場合に，それがアドヒアランスの問題によるのか，それとも治療抵抗性であるためなのかを明確化するのに役立つ可能性があることである。見かけ上治療抵抗性の患者の多くは単に経口薬に対するアドヒアランス不良であり，場合によっては完全にそうである16。さらに，抗精神病薬LAI療法は，治療を行う専門医に患者の精神状態や副作用を定期的に精査する機会を提供する17。

抗精神病薬のLAIを処方される統合失調症患者の割合は国によって異なり，そのような薬剤の使用は，アドヒアランス不良の範囲を超えた要因に影響を受けることが示唆される。これらの要因に関する理解が深まれば，この治療の最適な実施を妨げる可能性のある障壁を特定できるかもしれない18-20。米国の研究では，米国人の初回エピソード患者の大多数に，作用時間の長い治療薬を受け入れる意思が認められた21。このことから，米国でデポ剤の使用量が少ないのは，主に患者側ではなく医師側が避けている結果である可能性が示唆される。

LAIを処方する際のアドバイス

  • FGAのLAIの場合は試験投与を行う
    半減期が長いため，抗精神病薬LAIの投与による副作用は長期間持続する可能性が高い。したがって，神経遮断薬悪性症候群（NMS）等，LAIの早期投与中止の根拠となる重篤な副作用を発現した患者ではLAIによる治療は避けるべきである。FGAのLAIの試験投与では少量の薬剤が少量の油剤の中に含まれているため，患者のEPSに対する感受性と基剤である油剤への感受性を検討することができる。SGAのLAIについては試験的な投与は必要ないかもしれないが（EPSを引き起こす傾向は低く，水性基剤はアレルギー性ではないことが知られている），患者が抗精神病薬の経口薬に対するアドヒアランス不良の傾向があり，LAIによって初めて抗精神病薬が確実に投与されることになる場合には適切と考えられる。FGAとSGAのいずれのLAIも，有効性と忍容性を評価するため同等の経口薬の前投与が望ましいが，薬物動態学的観点からは必ずしも必要ではない。ほとんどのSGAデポ剤は最初から単独治療として使用できるが，負荷投与が通常は必要である（例：パリペリドン，アリピプラゾール）。
  • 最低用量で治療を開始する
    FGAのLAIの明確な用量反応関係を示すデータはほとんどない。承認された範囲内での低用量は，高用量と同程度に有効なようであるという情報もあるが22-25，抗精神病薬LAIの投与量および投与頻度でベネフィットとリスクの最適なバランスが実現するかどうかは不明である26-28。
  • 承認されている最長の間隔で投与する
    抗精神病薬LAIの安全性は承認されている投与間隔で確認されており，推奨されている単回最大用量に留意する必要がある。投与間隔を短縮すれば有効性が向上するというエビデンスは全くない。また，筋注部位には不快感と痛みが生じるため，投与間隔は長い方が望ましい。一部の患者では次の投与の数日前に症状が悪化することが報告されているが，血漿中薬物濃度は投与後数時間（薬剤によっては数日間），緩徐ではあるが減少し続けるようである。これを考えると，投与後間もなく認められる患者の見かけの回復は意味をなさない。さらに重要な点として，定常状態では，最低血漿中濃度（投与直前および直後）は通常，治療効果の発現に必要な閾値濃度を大幅に上回る。
  • 投与量の調節は，適切な期間をおいて評価した後に行う
    抗精神病薬のLAIは，経口薬と比較して，最高血漿中濃度への到達時間，有効性が認められるまでの時間，定常状態への到達時間はいずれも遅い。副作用が生じた場合は減量することもあるが，増量する場合は少なくとも1ヵ月間（できればそれ以上が望ましい），慎重に評価すべきである。抗精神病薬LAIの大半は，投与を開始すると，増量しなくても血漿中薬物濃度は数週間から数ヵ月かけて徐々に増加することに注意すべきである。これは薬剤が蓄積するためであり，投与してから少なくとも6-8週間後にようやく定常状態となる。よって，この投与初期の増量は論理的ではないし，有効性を正しく評価することもできない。抗精神病薬LAIによる治療を継続する場合は，治療上の有効性，副作用，身体的健康への影響をモニタリングし，記録しておくことが推奨される。
  • LAIは，抗精神病薬をこれまで未投与の患者には推奨されない
    抗精神病薬LAIのなかには，開始前に同じ薬剤の経口薬を2週間使用して，忍容性を確かめることができるものもある。例えば，ハロペリドール，アリピプラゾール，パリペリドン（経口リスペリドンを使用する）等である。
  • 経口抗精神病薬の追加は高用量処方のリスクがある
    抗精神病薬のLAIに加えて経口薬を定期的に処方することが，かつてはFGAで一般的に行われていた17, 29。これは，破綻症状をコントロールし，投与量調整の柔軟性を高めるために取りうる戦略かもしれないが，そのような併用の安全性と忍容性は，特に長期に及ぶ場合には不明である30。抗精神病薬のLAIと経口薬を併用すると，おそらく意図しない高用量処方につながり，副作用の頻度が増加し，身体的健康のモニタリング上の影響が及ぶこともありうる10, 17。

LAI間の違い

個々のFGAのLAIのうち有効性が他より明らかに優れているとされるものはない。ただし，中止および入院までの期間に関してzuclopenthixol decanoateの利点はある程度示唆されているが，これはおそらく副作用の問題の増大という代償を伴う31-33。コクラン・レビューでは，pipotiazine palmitate34，flupentixol decanoate35，zuclopenthixol decanoate36，デカン酸ハロペリドール37，デカン酸フルフェナジン38を評価している。

SGAであるアリピプラゾール，パリペリドン，リスペリドン，およびオランザピンのLAIも同程度の有効性を有するが，体重増加，代謝系への作用，EPS，血漿中プロラクチン値上昇等の特定の副作用を引き起こすリスクは異なる39-42。例えばパリペリドンのLAIは血清中プロラクチンの大幅な増加をもたらし41，オランザピンのLAIは有意に体重を増加させ，注射後せん妄/鎮静症候群（post-injection delirium/sedation syndrome：PDSS）（意図しない一部の血管内注入または血管の損傷に起因すると推測される）を引き起こす場合がある43, 44。リスペリドンのLAIは，薬物動態プロファイルの性質上，初回投与後3週間は経口抗精神病薬の投与が必要である（表1.4）45, 46。各SGAの投与の詳細は本Chapterの別の箇所で述べている。

表1.4　抗精神病薬の持効性注射剤─用量と投与頻度15

薬剤 英国での
商品名		 承認された注射部位 試験量（mg） 投与量の範囲 投与間隔 コメント
アリピプラゾール （Abilify Maintena） 臀部 必要なし＊＊ 300-400mg/月 1ヵ月 プロラクチン値の増加なし。
経口投与の負荷用量の調整必要
flupentixol decanoate （Depixol） 臀部または大腿部 20 50mg/4週-400mg/週 2-4週 他のLAIに比べ，最大承認用量は多い
デカン酸フルフェナジン （Modecate） 臀部 12.5 12.5mg/2週-100mg/2週 2-5週 EPSの頻度が高い
デカン酸ハロペリドール （Haldol） 臀部 25＊ 50-300mg/4週 4週 EPSの頻度が高い
olanzapine
pamoate 		（ZypAdhera） 臀部 必要なし＊＊ 150mg/4週-300mg/2週 2-4週 注射後症候群のリスクあり
パルミチン酸パリ
ペリドン
（月1回）		 （Xeplion） 三角筋または臀部 必要なし＊＊ 50-150mg/月 1ヵ月 開始時に負荷用量の投与が必要
パルミチン酸
パリペリドン
（3ヵ月毎）		 （Trevicta） 三角筋または臀部 必要なし＊＊＊ 175-525mg/3ヵ月 3ヵ月  
pipothiazine palmitate （Piportil） 臀部 25 50-200mg/4週 4週 ？EPSの頻度は低い（他のFGAと比べて）
リスペリドン
マイクロスフェア 		（Risperdal Consta） 三角筋または臀部 必要なし＊＊ 25-50mg/2週 2週 薬剤放出が2-3週間遅延する─経口投与を要する
zuclopenthixol decanote （Clopixol） 臀部または大腿部 100 200mg/3週-600mg/週 2-4週 ？一部のFGAのLAIよりわずかに有効性が高い

注：

  • 上記の用量は成人患者の用量である。高齢者に適切な用量については，添付文書を参照のこと。
  • 試験量投与後は4-10日程度期間を空け，反応をみながら維持量まで漸増する（各薬剤の製品情報を確認すること）。
  • 推奨された間隔よりも短い間隔で投与してはならない。ただし，投与間隔が長くなると高用量（＞3-4mL？）の投与が必要になるような場合は例外である。間隔を長くして投与したり，低用量を投与したりするより，承認された最大用量を単回投与することを優先する。例えば，zuclopenthixolについて承認されている用量は500mg/週であり，1,000mg/2週ではない（後者は承認されている最大用量600mgを超えている）。製薬会社の公式な情報を必ず確認する。

＊試験量については，製薬会社が公表しているものではない。
＊＊LAI投与前に経口薬で忍容性や効果を確認しておくべきである。パリペリドンのLAIでは，リスペリドン経口薬をこの目的で使用することができる。
＊＊＊LAIの月1回投与による4ヵ月間の治療を完了するまで開始できない。

＜編集協力者コメント＞
  • 本邦で使用できるのは，アリピプラゾール，デカン酸フルフェナジン，デカン酸ハロペリドール，パルミチン酸パリペリドン（月1回），パルミチン酸パリペリドン（3ヵ月毎），リスペリドンマイクロスフェアである。
  • デポ剤の投与にあたっては，長期投与が前提のため，薬価および患者の経済状況も考慮すべきである。

（猪飼　紗恵子）

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