モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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注意欠陥・多動性障害

小児における注意欠陥・多動性障害（ADHD）

  • ADHDは，ADHDの専門知識を持つ専門家による包括的な評価後にのみ診断される1。診断された場合は適切な心理的・心理社会的・行動的介入を導入されなければならない。薬物療法は全体的な治療計画の一部として考えるべきである。
  • 環境調整，ペアレントトレーニング（必要に応じて実施），育児方法についての助言，および学校との連携にもかかわらず，ADHDによる機能障害が存在する場合は薬物療法が適応となる。
  • 薬物療法が適応となる場合，メチルフェニデートが第一選択薬である。本剤は中枢神経系（CNS）刺激薬であり，臨床試験からのエビデンスも豊富である。最もよくみられる副作用としては，不眠，食欲不振，血圧および心拍の上昇，成長遅延等があるが，通常は副作用に応じた対症療法や投与の中断，用量減少等で対応できる。英国では，ジェネリック製剤等，様々な放出プロファイルを有するいくつかの徐放性製剤がある（Box 5.2参照）。
  • dexamfetamineは代替となるCNS刺激薬である。dexamfetamineの効果と副作用はメチルフェニデートとほぼ同じであるが，有効性および安全性に関するエビデンスはメチルフェニデートよりはるかに少なく，流用や乱用の可能性が高い。メチルフェニデートとdexamfetamineは共にスケジュールII規制薬物なので，処方箋は適切に記載し（総量をスペルアウトし数字でも記載），最大30日間までしか処方してはならない（英国）。
  • リスデキサンフェタミンはdexamfetamineにアミノ酸リジンを複合化したプロドラッグであり，このままの形では活性はない。赤血球中で徐々に分解され，dexamfetamineとしての効果を徐々に現すようになる。したがって，メチルフェニデート徐放剤と類似した臨床的役割を持ち，気晴らしに乱用したり，依存を生じたりする可能性が少ない。いくつかのRCTでは，小児2, 3および青年期4の患者でプラセボに対する優越性が確認されている。予備調査から得られた効果量は少なくともメチルフェニデートの浸透性放出制御剤と同等であり3，副作用の範囲もほぼ同じであると考えられている5, 6。最近のネットワークメタ解析では，リスデキサンフェタミンはメチルフェニデートよりも有効であることが明らかになり7 ,8，また長期的なデータから，リスデキサンフェタミンはメチルフェニデート徐放剤の代替として検討できることが示唆される9。
  • アトモキセチン10-13は非精神刺激薬とされる代替薬である。精神刺激薬の乱用や，「ドパミン性」の副作用（チック，不安，常同行動等）が問題となる場合等，精神刺激薬が無効な小児に特に有用であろう。保護者には自殺念慮や肝疾患の出現の可能性について警告しておくべきであり，その際に気付かれる徴候について説明する。精神刺激薬よりも効果が低い7, 8, 11, 14, 15。
  • その他の治療薬には，アドレナリンα2作動薬クロニジン16とグアンファシンがある。承認されている徐放性グアンファシン製剤は，英国ではADHDの小児での使用に2016年1月に承認され17，アトモキセチンに対する代替的な非精神刺激薬とみることができる。
  • 三環系抗うつ薬の効果を支持するエビデンスがいくらかあるが18, 19，実臨床では推奨されていない。
  • bupropion8, 20, 21は効果があり，忍容性も高いようである。また，モダフィニルは小児のADHDには有効と考えられるが，成人には有効ではない8, 22, 23。これらの薬剤の使用を支持するエビデンスは，標準治療に比べてやや限定的である8。
  • ADHDの治療に第二世代抗精神病薬の使用24, 25は推奨されていない24, 25。これらの薬剤がASD26の活動亢進を抑える可能性があるが，ADHDには処方すべきではない。
  • ADHDの小児では他の精神疾患が併存することが多い。精神刺激薬は全体的に有効であるが，精神病性疾患がある小児での使用は不適切である。物質乱用の問題がある場合は，ADHDの治療に並行してそれらを治療すべきであり27，治療法は慎重に選択する必要がある。
  • 精神刺激薬とアトモキセチンの併用が行われているが，臨床試験は少なく，明らかな有効性向上のエビデンスはない28。
  • 精神刺激薬による治療が確定したら，その後の継続処方はかかりつけ医を通して行うのが適切である1。

Box 5.2　小児ADHDに関するNICEガイドラインの要約1

  • 薬物療法は，精神的および身体的な健康状態，社会的影響を包括的に考慮したうえで，専門家によってのみ開始されるべきである。5歳未満の小児患者に対する薬物療法は，低年齢小児のADHD治療を専門とするADHD専門クリニック（第三次病院が望ましい）の専門医によるセカンドオピニオンを得た後に開始すべきである。
  • 5歳未満のADHD児の保護者には，ADHDに焦点を絞った保護者向け集団研修プログラムを提供すべきである。全症例に環境の改善が必要である。環境の改善にもかかわらず，少なくとも一領域で，ADHDの症状による長期的かつ重大な機能障害が治まらない場合は，ベースライン評価を実施した後に薬物療法を行うことも可能である。
  • メチルフェニデート，リスデキサンフェタミン，dexamfetamine，アトモキセチンおよびグアンファシンは承認された適応症のみに推奨される。
  • メチルフェニデート（短時間作用型，長期作用型いずれも）は第一選択薬である。
  • 適切な用量のメチルフェニデートの投与を6週間行ったにもかかわらず，ADHDの症状およびそれに関連する機能障害の軽減という面で，十分な利益が得られなかった5歳以上の小児および若年患者には，リスデキサンフェタミンへの切り替えを検討する。
  • リスデキサンフェタミン投与によってADHDの症状が緩和されたものの，長期効果プロファイルに忍容できない5歳以上の小児および若年患者には，dexamfetamineの投与を検討する。
  • メチルフェニデートとリスデキサンフェタミンに忍容できない，またはリスデキサンフェタミンとメチルフェニデートをそれぞれ6週間投与したにもかかわらず症状の緩和が認められない，5歳以上の小児および若年患者には，メチルフェニデートとリスデキサンフェタミンの別の剤形や適切な用量を検討した後に，アトモキセチンまたはグアンファシンを提案する。
  • モニタリングには，身長と体重の測定（および成長記録への入力），血圧および心拍数の記録を含める。精神刺激薬，アトモキセチン，またはグアンファシンの開始前の心電図（ECG）は以下のいずれにも該当しない限り不要である。
    • 先天性心疾患または心手術歴
    • 一親等以内に心疾患を示唆する40歳未満の突然死の家族歴
    • 同年代に比べて労作時に息切れが認められる
    • 労作時もしくは，恐怖または騒音に反応した失神
    • 動悸が突然起こり，突然治まり，それが繰り返される
    • 心原性が示唆される胸痛
    • 心不全の徴候
    • 心臓の聴診で聞こえる雑音
    • 成人で高血圧に分類される血圧
    • 心リスクを増大させる可能性のある薬物療法で治療中の併存症の存在

上記のいずれか1つでも当てはまる場合は，心臓専門医の意見を仰ぐべきである。

成人のADHD

成人期に新規に診断されるADHDは，ICD-11とDSM-5のいずれにも記載されている。NICEガイドラインでは薬物療法を治療の第一選択としているが，その原則は小児における薬物治療と同様である（表5.6参照）。

  • ADHD者の約65％が成人まで全基準を満たし続けているか，部分的な奏効が認められるのみである29。症状により日常生活に支障がある場合には，小児期からの治療を継続するのが適切である。
  • 成人でADHDを新規に診断する場合，必ず包括的な評価を行う。そして可能な場合は患者の幼い頃を知っている人から情報を得る。Diagnostic Interview for DSM-IV ADHD（DIVA）等の妥当性を検証済みの診断面接評価を用いて，ADHDの症状および機能障害を判定することが推奨される30。
  • 小児期にADHDが見逃された成人患者では，物質乱用と反社会性人格障害の有病率が高い31。メチルフェニデートはこれらの患者群にも有効であるが32，処方とモニタリングに十分注意すべきである。
  • ADHDを有し，さらに薬物またはアルコール依存症を呈する成人患者には，ADHD治療の専門医と依存症の専門医との間の密接な連携が必要である。
  • メチルフェニデートまたはリスデキサンフェタミンは成人の薬物治療の第一選択薬となる1。
  • dexamfetamineは，ADHDの症状がリスデキサンフェタミンで軽減するが，長期的な有効性プロファイルに忍容性がない成人に使用することが可能である。
  • アトモキセチンについては，肝機能障害の症状や自殺念慮をモニタリングすることが推奨される。
  • アトモキセチン，リスデキサンフェタミン，および2つの徐放性メチルフェニデート（Medikinet XL，Ritalin XL）は，成人のADHDの初回使用に承認されている薬剤である。Concerta XL（メチルフェニデートの別の徐放性製剤）は，18歳未満に投薬が開始された場合の継続投与に承認されている。

成人ADHDに関するNICEガイドラインの要約1

  • 薬物療法は，精神的および身体的な健康状態，社会的影響を包括的に考慮したうえで，専門家によってのみ開始されるべきである。
  • 環境の改善や見直し後も少なくとも一領域で，ADHDの症状による重大な機能障害が治まらない場合は，成人に対しADHD治療のための薬物療法を行うべきである。
  • アドヒアランスに問題がある場合や，忍容性が悪い場合には，薬物療法以外の選択肢（支持療法，CBT，定期的な評価）を検討する。薬物治療への部分奏効がある場合は，非薬物療法と薬物療法の併用を検討してもよい。
  • メチルフェニデートとリスデキサンフェタミンは成人ADHDの第一選択薬として推奨されている。この2剤間の切り替えは，適切な用量で6週間投薬後も望ましい反応が認められない場合に検討してもよい。
  • リスデキサンフェタミン投与によってADHDの症状が緩和されるものの，効果の持続時間の長さから忍容できない場合には，dexamfetamineの使用が可能である。
  • アトモキセチンは以下のいずれかが該当する成人に検討することが可能である。
    • リスデキサンフェタミン，メチルフェニデートのいずれにも忍容性がない
    • リスデキサンフェタミンとメチルフェニデートをそれぞれ6週間投与したにもかかわらず症状の緩和が認められない（別の剤形・適切な用量といった点を考慮済み）
  • モニタリングには，身長と体重の測定，血圧および心拍数の記録を含める。前述の小児と青年期の患者の項で挙げた項目に当てはまる場合，心臓専門医の意見を得てECGを実施すべきである。

表5.6　注意欠陥・多動性障害に対する処方

薬剤 効果が発現するまでの時間，効果が持続する時間 用量 コメント 推奨されるモニタリング/全般的コメント
メチルフェニデート速放性製剤
ブランド製剤
（Ritalin，Medikinet，Tranquilyn）および様々なジェネリック製剤33-35 		発現時間：20-60分
持続時間：2-4時間		 5-10mg/日から開始し，分割投与で最大2.1mg/kg/日まで毎週5-10mgずつ増量する。承認されている最大用量は60mg/日（または専門医の評価後に最大90mg/日まで増量。承認外用量であることに注意）1 メチルフェニデートは通常はADHDにおける第一選択薬。一般に忍容性は高い36 メチルフェニデート，dexamfetamineおよびリスデキサンフェタミン投与に際して：
  • 血圧37
  • 脈拍
  • 身長
  • 体重

不眠症，気分や食欲の変化，チックの発生に対するモニタリング38。ただし，いくつかのエビデンスではチックが精神刺激薬に関連しないことが示唆されている39
1ヵ月間で効果がみられない場合は中止する
規制薬剤
メチルフェニデート徐放性製剤＊ 適正な治療のために午後も速放性メチルフェニデート投与が必要となるかもしれない小児もいる
Concerta XL
33, 34, 40-42
Concerta XLの生物学的同等品: Matoride XL，Xenidate XL，Delmosart徐放性製剤 		発現時間：30分-2時間
持続時間：12時間 		朝の内服18mgから開始し，承認されている最大用量54mg/日まで増量する（または専門医が効果を評価後108mg/日まで増量する。承認外用量であることに注意）
18mg＝速放性メチルフェニデート15mg 		速放性成分（投与量の22％）と徐放性成分（投与量の78％）からなる
Equasym XL
43, 44 		発現時間：20-60分
持続時間：8時間 		朝の内服10mgから開始し，承認されている最大用量（60mg/日）まで増量する 速放性成分（投与量の30％）と徐放性成分（投与量の70％）からなる
カプセルの内容物を取り出して内服してもよい
Medikinet XL 発現時間：20-60分
持続時間：最大8時間 		Equasym XLと同じ用量 速放性成分（投与量の50%）と徐放性成分（投与量の50%）からなる
カプセルの内容物を取り出して内服してもよい45
Ritalin XL（参照文献：SPC，公開医薬品審査報告書） 発現時間：60分
持続時間：8-12時間 		Equasym XLと同じ用量 速放性成分（投与量の50%）と徐放性成分（投与量の50%）からなる
dexamfetamine 速放性製剤36, 46 発現時間：20-60分
持続時間：3-6時間 		2.5-10mg/日から開始し，毎週2.5-5mgずつ増量する。最大用量は分割投与で20mg/日（場合によっては40mg/日まで増量） メチルフェニデートより忍容性はやや劣ると思われる36
リスデキサンフェタミン（Elvanse）2-4 発現時間：20-60分
持続時間：13+時間 		朝の内服20mgまたは30mgから開始し，承認されている最大用量（70mg/日）まで増量する プロドラッグであり，徐々に加水分解されてdexamfetamineになる
カプセルの内容物を取り出して内服してもよい47
成人で承認済み
アトモキセチン48, 49 約4-6週間
（アトモキセチンはノルアドレナリン再取り込み阻害薬） 		精神刺激薬から切り替える場合，最初の4 週間は前薬を継続する
体重70kg未満の小児：0.5mg/kg/日で開始し，7日以上継続してから反応に応じて増量する。推奨される維持用量は1.2mg/kg/日（単回または分割投与）および最大1.8mg/kg/日まで，必要に応じて1日最大120mgまで増量する1
体重70kg超の小児：40mgから開始し，7日間以上継続してから反応に応じて増量する。推奨される維持用量は1日80mg 		精神刺激薬に比べると効果は劣る（本文を参照）11, 15
精神刺激薬の乱用が問題になる場合はおそらく有用である50
成人で承認済み 		血圧51
脈拍
身長
体重
不眠症，気分や食欲の変化，チックの発生に対するモニタリング
アトモキセチンの副作用の可能性として性的機能不全（すなわち，勃起および射精の機能不全）について，ADHDの若年者および成人をモニタリング
規制薬剤ではない
グアンファシン徐放性製剤8, 52 約1-5週間53
（グアンファシンは中枢作用型のα2Aアドレナリン受容体作動薬） 		6-12歳の小児（体重25kg以上）：
1mg/日で開始し，必要に応じ忍容性があれば週毎に1mgずつ増量し，維持用量は0.05-0.12mg/kg/日（1回の最大投与量は4mg）
13-17歳の小児（体重34-41.4kg）：
1mg/日で開始し，必要に応じ忍容性があれば週毎に1mgずつ増量し，維持用量は0.05-0.12mg/kg/日（1回の最大投与量は4mg）
13-17歳の小児（体重41.5-49.4kg）：
1mg/日で開始し，必要に応じ忍容性があれば週毎に1mgずつ増量し，維持用量は0.05-0.12mg/kg/日（1回の最大投与量は5mg）
13-17歳の小児（体重49.5-58.4kg）：
1mg/日で開始し，必要に応じ忍容性があれば週毎に1mgずつ増量し，維持用量は0.05-0.12mg/kg/日（1回の最大投与量は6mg）
13-17歳の小児（体重58.5kg以上）：
1mg/日で開始し，必要に応じ忍容性があれば週毎に1mgずつ増量し，維持用量は0.05-0.12mg/kg/日（1回の最大投与量は7mg）		 有効性と忍容性のデータは慎重に解釈する8 ADHDのその他の薬物療法と同様にモニタリング

＊英国以外で利用可能なその他の製剤に関する詳細は，Cortese ら（2017）を参照54。

＜編集協力者コメント＞

例えば，精神科病院の外来ではすでに重大な就学，就業，情緒の問題を抱えている患者が受診することも多い。そういった患者に薬物療法を躊躇すべきではないが，ペアレントトレーニングや生活指導を並行して行うことは，クライアントのニーズに応えるためにも重要である。なお，本文の薬物療法について一部，本邦の用量と異なるため注意が必要である。

（加治　正喬）

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