モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOP統合失調症および関連する精神病クロザピンの副作用クロザピン誘発性流涎過多

クロザピン誘発性流涎過多

クロザピンは流涎過多（流涎症）の原因となることがよく知られており1，特に夜間に過剰な唾液が口内に溜まり，流出する。これは主に治療初期に問題となり，用量依存的であると考えられる。流涎過多は，低用量のクロザピンを処方されている場合よりも標準用量を処方されている場合に多くみられ2，血漿中クロザピン濃度の上昇と関連することがわかっている3。臨床観察では，流涎過多は経時的に（通常は数ヵ月単位で）減少していくが，持続することもある。クロザピン誘発性流涎過多は社会生活上問題になり，QOLに負の影響を与え1，また誤嚥性肺炎の発症の寄与因子である可能性が示唆されていることを考えると，生命を脅かす可能性もある4-7。そのため治療はいくらか早急に行う必要がある。

クロザピン誘発性流涎過多の薬理学的機序は明らかにされていない8。ムスカリンM4受容体刺激作用，アドレナリンα2受容体拮抗作用，嚥下反射の抑制が示唆されている9, 10。嚥下反射の抑制という仮説は，クロザピンの投与を受けている患者では唾液産生の増加がみられないという研究結果によって支持されているが11, 12，少なくとも1件の研究では治療開始後3週間で唾液量が著しく増加することも観察されている13。

どのような機序で生じるにせよ，唾液の産生を減らす薬剤によってクロザピン誘発性流涎過多の重症度が軽減されることが期待できる。しかし，この病態に対して承認された薬剤はなく，関連する既報の研究の多くは問題点があるため，確信をもって何らかの治療を推奨することはできない14。そのような状況ではあるが，エビデンスでは，プロパンテリンやジフェンヒドラミン等の抗ムスカリン薬が支持される傾向がある15, 16。抗ムスカリン薬を使用する際には，クロザピンの重篤で生命を脅かす可能性のある消化管運動低下を起こす傾向が強まるリスクがあることを，考慮すべきである17, 18。これまでに検討された薬物療法の候補を表1.40に示す。日中にチューインガムを噛む，枕を高くする，枕の上にタオルを敷いて濡れるのを防ぐ等の非薬物療法的な対処を行ってもよい8。

表1.40　クロザピンに関連する流涎過多─要約

治療法 コメント
amisulpride
100-400mg/日16, 19, 20 		プラセボと比較して有効であることを明らかにしたRCTが1件，moclobemideと比較したRCTが1件，その他多数の症例研究がある21-25。併用によりクロザピンの用量を減量できるかもしれない
アミトリプチリン
25-100mg/日26-28 		限られた文献により支持されている。副作用が問題となる可能性がある。便秘が増悪する
アトロピン
舌下投与29-33
または1mg/10mL溶液をうがい薬として使用する 		使用を支持する文献は限られており，ベネフィット・リスク比は不明。ほとんど使用されない。投与方法の難しさが報告されている34
benzhexol（トリヘキシフェニジル）
5-15mg/日35 		小規模な非盲検試験で効果が示唆されている。使用している施設もあるが，認知機能を低下させる可能性がある。低用量（2mg）でも有効な可能性がある36
benzatropine　2mg/日
+テラゾシン 2mg/日37 		それぞれの単剤より併用がよいとされる。テラゾシンはα1受容体拮抗薬なので，低血圧を起こす可能性がある
ボツリヌス毒素38-41
（Botox）両側の耳下腺に注射する（各150IU） 		神経疾患に関連した流涎過多に有効である。文献では，クロザピンに関連する流涎過多6例で効果がみられている
bupropion
100-150mg/日42		 症例報告が1件ある。けいれん閾値が低下する可能性がある
chlorphenamine16 抗ヒスタミン作用と比較的弱い抗ムスカリン作用をもつ。質の高い研究が1件ある
クロニジン
0.1-0.2mgパッチ剤/週または，夜間に0.1mgを経口投与43, 44		 α2受容体部分作動薬。文献による支持は限定的である。精神病症状や抑うつ症状を悪化させ，低血圧を起こす可能性がある
ジフェンヒドラミン15, 16 抗ヒスタミン作用と強力な抗ムスカリン作用をもつ。質の高い研究は少ない
グリコピロレート
0.5-4mg 1日2回45-49		 ビペリデンより効果が高く，認知機能の増悪もなかったとするRCTが1件あり，別のRCTでは，2mg/日の投与によりプラセボと比べて「夜間流涎過多」の有意な臨床的改善が明らかにされた
グアンファシン
1mg/日50		 α2受容体作動薬。症例報告が1件ある。低血圧を起こす可能性がある
hyoscine（スコポラミン）
0.3mg錠を口の中で吸うか噛み砕く，1日3回まで，または1.5mg/72時間パッチ剤51-54 		末梢性および中枢性抗コリン薬。広く使用されているが，二重盲検RCTは1件のみ。認知機能障害，傾眠を引き起こす可能性があり，便秘を悪化させる
イプラトロピウム点鼻スプレー薬
（0.03％または0.06％）。0.06％の薬剤を1日3回，1回につき2噴霧まで舌下に投与。または，0.03％の薬剤を各鼻孔に1日1回噴霧55, 56		 文献による支持は限られる。プラセボ対照RCTが1件だけ行われているが，結果は否定的であった57
lofexidine
0.2mg 1日2回58		 α2受容体作動薬。データは非常に少ない。精神病症状や抑うつ症状を悪化させ，低血圧を起こす可能性がある
メトクロプラミド
開始用量10mg/日16, 59, 60		 二重盲検プラセボ対照試験により，メトクロプラミドが夜間の唾液分泌過多および流出の有意な減少に関連することが示された
moclobemide
150-300mg/日45		 1件の非盲検試験では，moclobemide投与群14例中9例で有効であった。有効性はamisulprideと同等と思われる（上記参照）
N-アセチルシステイン61 抗酸化剤であり，グルタミン酸作動性経路，神経栄養経路，炎症経路も調節する。小規模の症例集積研究で流涎過多の有意な軽減が報告されている
オキシブチニン
5mgを1日2回まで62		 症例報告が1件ある
ピレンゼピン
50-150mg/日63-65		 選択的M1，M4受容体拮抗薬。広範な臨床経験では一部で有効性が示唆されているが，1件だけあるRCTでは有効性が示されていない。しかし，依然として幅広く使用されている。英国ではいずれの疾患に対しても適応が承認されていない。便秘を起こす可能性がある
プロパンテリン
夜間に7.5mg15, 16		 末梢性抗コリン薬。中枢神経への効果はない。2件のRCTがある（1件は肯定的な結果であった）。便秘を悪化させる可能性がある
クエチアピン51 クロザピンの用量を減らせることにより流涎過多が軽減する可能性がある
スルピリド
150-300mg/日5, 16, 66, 67 		1件の小規模RCTで肯定的な結果が得られている。高用量スルピリドによるクロザピン増強療法についてコクラン・レビューでも有用性が示唆されている。クロザピンの用量を減らせる可能性がある

（水野　裕也）

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