モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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抗精神病薬の予防的投与

精神病初回エピソードの場合

抗精神病薬の投与は，少なくとも短期から中期的には再発を効果的に予防し1，1950年代の抗精神病薬の臨床導入によって，全体的な転帰は改善していると考えられる2。プラセボ対照比較試験のメタ解析では，精神病の初回エピソード後6-12ヵ月間に再発した割合は，抗精神病薬による維持療法に無作為に割り付けられた患者で26％，プラセボに無作為に割り付けられた患者では61％であった3。現在のコンセンサスでは，統合失調症の初回エピソード後1-2年間は抗精神病薬の投与を継続すべきとされている4, 5。しかし，このコンセンサスに基づいて治療を中止した場合，再発率は1年で約80％，2年で98％であったと報告している研究もある6。2019年のスウェーデン人集団を対象とした研究では，抗精神病薬の投与期間が長いほど，入院のリスクが低下することが明らかになった（例：5年間治療を受けた患者では，治療期間が6ヵ月未満であった患者と比べて入院率が半分であった）7。

精神病の初回エピソードを対象とした他の臨床研究では，薬剤の中止から1-2年後に良好な状態を維持した患者はわずかであった8-11（例：小規模試験によれば，初回エピソード患者におけるリスペリドン持効性注射剤の中止から2年以内の再発率は94％，3年では97％であった12）。8件のRCTを対象とした2018年のメタ解析はやや楽観的となり，再発率は18-24ヵ月で平均35％（投与群）と61％（中止群）であった13。

2年間のRCTに続く5年間のフォローアップ研究において，同量で維持療法を継続した患者と減量したか完全に中止した患者を比較したところ，維持療法には短期的に再発を防ぐ明らかな利益があるものの，中期的にはこの利益は失われていた。さらに，減量/中止群では，フォローアップ時に用量を減量していても，機能的にはより良好であった14。この結果については様々な解釈が可能であるが，いえることは，精神病の初回エピソード後には減量が選択肢の1つとなりうるということである。この研究は厳しい批判を受けており15，抗精神病薬の中止によって悲惨な結果となったことを示す研究は確かにあるが16，試験期間が短く，対象とした被験者数も少なかった。それでも，精神病の初回エピソードを呈した患者の一部では，良好な状態を維持するために長期の抗精神病薬を継続する必要はないだろう。数値としては18-30％もの患者がこれに当てはまるとされている17。

初回エピソード患者における，抗精神病薬の中止後の転帰に関連する信頼性の高い患者側の因子は認められず（大麻の使用18を除く），抗精神病薬を継続する方が中止するよりも結果が優れていることを示すエビデンスの方が依然として多い19。双曲線的な減量により極めて長期間をかけて中止するレジメン（抗精神病薬の中止に関する項を参照）が，抗精神病薬治療を問題なく中止するための最善の方法となる可能性が示唆されている20, 21。

再発の定義は通常，陽性症状の重症度を中心としており，認知機能障害や陰性症状は看過されがちなことに注意しなければならない。陽性症状は入院につながる可能性が高い一方，認知症状や陰性症状（これらは治療に対する反応が鈍く，抗精神病薬によって悪化する可能性さえある）は，QOLに対する全体的な影響がより大きい。

抗精神病薬の選択に関しては，RCTによると，初回エピソードで治療抵抗性ではない患者について，中期的にはクロザピンがクロルプロマジンより優れているわけではない22。しかし，統合失調症で初回入院した患者を対象とした大規模な観察研究では，他の経口抗精神病薬に比べ，クロザピンとオランザピンは再入院の予防に有効であった23。この研究では，デポ剤はアドヒアランス不良の場合，経口剤はアドヒアランス良好の場合に使用されたという交絡因子はあるが23，持効性注射剤の使用は経口剤よりも有効であると思われた。後の研究により，初回エピソード患者において持効性リスペリドンは経口リスペリドンよりも有効性が極めて高いことが示され24，「直近で診断された統合失調症」においてパリペリドンのLAIは経口剤よりも小さいものの重要な効果があることも示された25。最近の研究ではamisulprideが良好な転帰をもたらすことが示され，初期に寛解に達しなかった後もamisulprideを継続した場合に，オランザピンに切り替えた場合と同程度の有効性が認められた26。

実臨床では，初回エピソードで統合失調症の確定診断が下されることはほとんどなく，医師および/または患者が1年以内に抗精神病薬治療を止めてしまおうとすることが多い27。理想的には，患者に用量を徐々に減少してもらい，すべての関係する家族や医療スタッフが中止を認識しておくべきである（この状況は持効性注射剤の使用で実現する可能性が最も高い）。患者自身，介護者，キーパーソンが再発の早期の徴候に気付いて支援を求めることが重要である。さらに，抗精神病薬だけが唯一の介入方法と考えるべきではない。エビデンスに基づく心理社会的および心理的介入も明らかに重要である28。

統合失調症の複数回エピソードの場合

統合失調症のエピソードが1 回起こると，その後もエピソードを繰り返す場合が多い。残遺症状がある場合，副作用が重度の場合，治療に対して消極的な場合には，再発リスクが高くなる29。エピソードを経るごとに日常生活機能が低下し30，この機能低下の大部分が発病後10年以内に生じる。自殺リスク（10％）も発症後10 年間に集中している。抗精神病薬を規則的に服用すれば，短期から（確実性は低いが）中長期的に再発を防ぐことができる3, 31。（症状が再び出現した場合のみ服用する等で）対症療法的に抗精神病薬を服用した場合は，予防的に服用した場合より転帰が不良で32, 33，遅発性ジスキネジア（TD）のリスクも高くなる可能性がある。同様に，低用量は標準用量より有効性が低い34。

Leucht らのメタ解析（2012）3 に基づいた抗精神病薬による維持療法の一般的な利益と不利益を以下の表に要約した。

維持療法において，抗精神病薬のデポ剤は確実に投薬できる（または少なくとも投薬に対する認識を確保する）という点で経口剤より優れているかもしれない。臨床試験のメタ解析では，経口剤を使用した場合と比較して，維持療法でデポ剤を使用した場合の相対的再発リスクは30％，絶対的再発リスクは10％低下することが示されている3, 36。したがって，抗精神病薬の持効性製剤は処方する医師にも患者にも好まれる可能性がある。

利益 不利益
結果 抗精神病薬 プラセボ NNT 副作用 抗精神病薬 プラセボ NNH＊
7-12ヵ月後の再発 27% 64% 3 運動障害 16% 9% 17
再入院 10% 26% 5 抗コリン作用 24% 16% 11
精神状態の改善 30% 12% 4 鎮静 13% 9% 20
暴力/攻撃的な行動 2% 12% 11 体重増加 10% 6% 20

NNT：number needed to treat for one patient to benefit（治療必要例数），NNH：number treated for one patient to be harmed（有害必要数）
＊臨床試験で副作用が系統的に評価されることはほとんどないので，かなり過小評価されている可能性が高い35。

要約

  • 抗精神病薬を中止した患者では再発率が非常に高い。
  • 抗精神病薬は再発，再入院，暴力/攻撃性を有意に減少させる。
  • 持効性デポ剤は，再発に対する最善の予防法である。

大規模なメタ解析では，再発リスクは新しい薬剤でも従来の薬剤でも同様であると結論している3（ただし，再発がないことと機能的に良好であることは同義ではないので注意する37）。頻回エピソードがある患者での寛解達成率は低いが，抗精神病薬によって差がある可能性がある。CATIE 試験では，少なくとも6 ヵ月の寛解を達成した患者はクエチアピンで8％，リスペリドンで6％であったのと比較して，オランザピンでは12％であったと報告されている38。このようなオランザピンの利益は，多くの治療法の急性効果に関するメタ解析の結果とも一致している39。

抗精神病薬治療へのアドヒアランス

統合失調症では，抗精神病薬へのアドヒアランス不良率が高い。部分的または完全にアドヒアランスが不良な患者の割合は，退院後わずか10日でも25％，1年後は50％，2年後には75％にもなる40。アドヒアランス不良の場合，再発リスクが高まるだけでなく，再発時の症状が重度になり，入院期間も長くなる可能性がある40。また，自殺企図のリスクも4倍に増加する40。

予防的投与時の用量

急性期の精神病に対しては，必要量よりも高用量の抗精神病薬が投与されている患者が多いと考えられる（特に従来型の薬剤の場合）41, 42。長期間の治療では，有効性と副作用とのバランスが重要になってくる。従来型の薬剤の場合，低用量（ハロペリドール8mg/日またはその等価量）での治療の方が，高用量に比べて重度な副作用の発現は少なく43，患者の主観的な状態もよく，社会的な適応性も高い44。ただし，あまり低用量すぎると再発リスクが高まる41, 45, 46。新しい薬剤については，標準用量に比べて低用量の方が予防的投与時に有効であるというデータはない。一般的には，急性期に有効であった用量を予防としても継続すべきである47, 48。ただし，初回エピソード後は例外で，予防としては極めて慎重に減量した方がよいであろう。最近では統合失調症の複数回エピソードにおける減量が一定の支持を得ており49，執筆時点でいくつかの臨床試験が進行中である50-52。

投与中止の時期と方法53

抗精神病薬の投与中止を決定する場合には，個々の患者でリスクとベネフィットを綿密に分析する必要がある。長期間投与後に中止する場合は，綿密にモニタリングしながら段階的に中止すべきである。最初の6ヵ月間の再発率は，段階的に中止した場合（経口剤の場合は3週間以上かけて徐々に減量する，またはデポ剤をそのまま中止することと定義される）と比べて突然中止した場合は2倍にもなる54。プラセボへの切り替え後の再発率の解析により，再発までの期間はパリペリドンの3ヵ月製剤の方が1ヵ月製剤および経口剤よりも大幅に長いことが示された55。さらに，全再発率も低下した。経口の抗精神病薬を突然中止すると中断症状（例：頭痛，悪心，不眠症）が出現する場合もある56。

以下に考慮が必要な事項を示す53。

  • 症状は消失しているか？ 消失している場合は消失からどれだけ経過しているか？ ただし，以前から薬物療法に反応せず長期間持続している症状であっても，特に患者が苦痛を感じていなければ，その症状については問題にしなくてもよいかもしれない。
  • EPS，遅発性ジスキネジア，鎮静，肥満等の副作用はどの程度重症か？
  • これまでの疾患の経過はどうであったか？ 発症の早さ，エピソードの期間や重症度，自傷他害の危険性を考慮する。
  • これまでに投与量の減量を試みたことはあるか？
  • 減量を試みた場合，その結果はどうであったか？
  • 患者の現在の社会的な状況はどうか？ 比較的安定した時期なのか？ あるいは何かストレスのかかりそうな状況が見込まれるのか？
  • 再発による社会的コストはどのようなものか（例：患者が一家の稼ぎ手である場合等）？
  • 患者/介護者は症状をモニタリングできるか？ その場合は支援が必要か？

初回エピソードの場合，患者自身，介護者，キーパーソンが再発の早期の徴候に気付いて支援を求めることが重要である。継続的な予防的投与に比べ，再発した際にのみ治療を行う方が効果ははるかに低いことに注意する10。なお，過去に攻撃性や重大な自殺企図があった場合，および残遺症状がある場合は，治療は生涯にわたると考えるべきである。

異なる見解

抗精神病薬は症状を緩和し，再発率を下げることは明らかであるが，一部では精神病を起こしやすくする可能性もあるとの見解がある。中止後の再発は，おそらくドパミン受容体の過感受性から生じる中断反応の一種と考えることもできるが，この点に関するエビデンスはまだ不確実である57。初回エピソードに対して低用量を処方するとより良好な転帰が得られることは，この現象によって説明されるかもしれない。しかし，抗精神病薬の使用が結局は転帰を悪化させる可能性も示唆される。この現象によって，抗精神病薬を突然中止した際に認められる転帰不良も説明されると考えられる54。観察される高い再発率の少なくとも一部は反跳現象や離脱反応で説明できると考えられる。これが転じて，実薬による有効な治療を突然中止する長期試験の妥当性に疑問を持つ人もいる58。

「過感受性精神病」という概念は，数十年前には盛んに論じられたが59, 60，最近再び議論が高まりつつある57。また驚くべきことに，精神疾患以外の状態にドパミン拮抗薬を使用すると離脱による精神病症状が誘発されることもある61-63。こうした理論や観察によって本項の推奨事項が変わることはないが，抗精神病薬はすべての患者で可能な限り低用量を使用する必要があること，また臨床的には明らかではないと考えられるもの（例：脳の構造変化の可能性64）も含め，有害な転帰と観察されるベネフィットとのバランスをとる必要があることが強調される。医師は，抗精神病薬の長期投与により転帰が悪化する，または少なくとも改善しない統合失調症患者もいるという可能性を，常に受け入れるべきである。

＜編集協力者コメント＞

再発予防にどの抗精神病薬が最適なのか，あるいはどのような投与経路が最適なのか，維持量はどうすべきかについての議論はつきない。持効性注射剤と経口剤を比較したメタ解析（Kishimoto et al. Lancet Psychiatry 2021），低用量と通常の用量を比較したメタ解析（Uchida et al. Schizophr Bull 2011, Hojlund et al. Lancet Psychiatry 2021, Leucht et al. JAMA Psychiatry 2021），減量と用量維持を比較したメタ解析（Tani et al. Neuropsychopharmacology 2020）等も参考にされたい。

（谷　英明）

参照文献
  1. Karson C, et al. Long-term outcomes of antipsychotic treatment in patients with first-episode schizophrenia: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:57–67.
  2. Taylor M, et al. Are we getting any better at staying better? The long view on relapse and recovery in first episode nonaffective psychosis and schizophrenia. Ther Adv Psychopharmacol 2019; 9:2045125319870033.
  3. Leucht S, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379:2063–2071.
  4. American Psychiatric Association. Clinical practice guidelines: treatment of patients with schizophrenia. 2019; https://www.psychiatry.org/psychiatrists/practice/clinical-practice-guidelines.
  5. Sheitman BB, et al. The evaluation and treatment of first-episode psychosis. Schizophr Bull 1997; 23:653–661.
  6. Gitlin M, et al. Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158:1835–1842.
  7. Hayes JF, et al. Psychiatric hospitalization following antipsychotic medication cessation in first episode psychosis. J Psychopharmacology 2019; 33:532–534.
  8. Wunderink L, et al. Guided discontinuation versus maintenance treatment in remitted first-episode psychosis: relapse rates and functional outcome. J Clin Psychiatry 2007; 68:654–661.
  9. Chen EY, et al. Maintenance treatment with quetiapine versus discontinuation after one year of treatment in patients with remitted first episode psychosis: randomised controlled trial. BMJ 2010; 341:c4024.
  10. Gaebel W, et al. Relapse prevention in first-episode schizophrenia–maintenance vs intermittent drug treatment with prodrome-based early intervention: results of a randomized controlled trial within the German Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2011; 72:205–218.
  11. Caseiro O, et al. Predicting relapse after a first episode of non-affective psychosis: a three-year follow-up study. J Psychiatr Res 2012; 46:1099–1105.
  12. Emsley R, et al. Symptom recurrence following intermittent treatment in first-episode schizophrenia successfully treated for 2 years: a 3-year open-label clinical study. J Clin Psychiatry 2012; 73:e541–e547.
  13. Kishi T, et al. Effect of discontinuation v. maintenance of antipsychotic medication on relapse rates in patients with remitted/stable first-episode psychosis: a meta-analysis. Psychol Med 2019; 49:772–779.
  14. Wunderink L, et al. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013; 70:913–920.
  15. Correll CU, et al. What is the risk-benefit ratio of long-term antipsychotic treatment in people with schizophrenia? World Psychiatry 2018; 17:149–160.
  16. Boonstra G, et al. Antipsychotic prophylaxis is needed after remission from a first psychotic episode in schizophrenia patients: results from an aborted randomised trial. Int J Psychiatry Clin Pract 2011; 15:128–134.
  17. Murray RM, et al. Should psychiatrists be more cautious about the long-term prophylactic use of antipsychotics? Br J Psychiatry 2016; 209:361–365.
  18. Bowtell M, et al. Rates and predictors of relapse following discontinuation of antipsychotic medication after a first episode of psychosis. Schizophr Res 2018; 195:231–236.
  19. Emsley R, et al. How long should antipsychotic treatment be continued after a single episode of schizophrenia? Curr Opin Psychiatry 2016; 29:224–229.
  20. Horowitz MA, et al. Tapering antipsychotic treatment. JAMA Psychiatry 2020; 78:125–126.
  21. Liu CC, et al. Achieving the lowest effective antipsychotic dose for patients with remitted psychosis: a proposed guided dose-reduction algorithm. CNS Drugs 2020; 34:117–126.
  22. Girgis RR, et al. Clozapine v. chlorpromazine in treatment-naive, first-episode schizophrenia: 9-year outcomes of a randomised clinical trial. Br J Psychiatry 2011; 199:281–288.
  23. Tiihonen J, et al. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia. Am J Psychiatry 2011; 168:603–609.
  24. Subotnik KL, et al. Long-acting injectable risperidone for relapse prevention and control of breakthrough symptoms after a recent first episode of schizophrenia. A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2015; 72:822–829.
  25. Schreiner A, et al. Paliperidone palmitate versus oral antipsychotics in recently diagnosed schizophrenia. Schizophr Res 2015; 169:393–399.
  26. Kahn RS, et al. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study. Lancet Psychiatry 2018; 5:797–807.
  27. Johnson DAW, et al. Professional attitudes in the UK towards neuroleptic maintenance therapy in schizophrenia. Psychiatric Bull 1997; 21:394–397.
  28. National Institute for Health and Care Excellence. Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. Clinical Guidance [CG178]. 2014 (last checked March 2019); https://www.nice.org.uk/guidance/cg178.
  29. Schennach R, et al. Predictors of relapse in the year after hospital discharge among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2012; 63:87–90.
  30. Wyatt RJ. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull 1991; 17:325–351.
  31. Almerie MQ, et al. Cessation of medication for people with schizophrenia already stable on chlorpromazine. Schizophr Bull 2008; 34:13–14.
  32. Jolley AG, et al. Trial of brief intermittent neuroleptic prophylaxis for selected schizophrenic outpatients: clinical and social outcome at two years. Br Med J 1990; 301:837–842.
  33. Herz MI, et al. Intermittent vs maintenance medication in schizophrenia. Two-year results. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:333–339.
  34. Schooler NR, et al. Relapse and rehospitalization during maintenance treatment of schizophrenia. The effects of dose reduction and family treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:453–463.
  35. Pope A, et al. Assessment of adverse effects in clinical studies of antipsychotic medication: survey of methods used. Br J Psychiatry 2010; 197:67–72.
  36. Leucht C, et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia–a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials. Schizophr Res 2011; 127:83–92.
  37. Schooler NR. Relapse prevention and recovery in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 5:19–23.
  38. Levine SZ, et al. Extent of attaining and maintaining symptom remission by antipsychotic medication in the treatment of chronic schizophrenia: evidence from the CATIE study. Schizophr Res 2011; 133:42–46.
  39. Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382:951–962.
  40. Leucht S, et al. Epidemiology, clinical consequences, and psychosocial treatment of nonadherence in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 5:3–8.
  41. Baldessarini RJ, et al. Significance of neuroleptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychoses. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:79–90.
  42. Harrington M, et al. The results of a multi-centre audit of the prescribing of antipsychotic drugs for in-patients in the UK. Psychiatric Bull 2002; 26:414–418.
  43. Geddes J, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J 2000; 321:1371–1376.
  44. Hogarty GE, et al. Dose of fluphenazine, familial expressed emotion, and outcome in schizophrenia. Results of a two-year controlled study. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:797–805.
  45. Marder SR, et al. Low- and conventional-dose maintenance therapy with fluphenazine decanoate. Two-year outcome. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:518–521.
  46. Uchida H, et al. Low Dose vs Standard Dose of antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia: meta-analysis. Schizophr Bull 2011; 37:788–799.
  47. Rouillon F, et al. Strategies of treatment with olanzapine in schizophrenic patients during stable phase: results of a pilot study. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18:646–652.
  48. Wang CY, et al. Risperidone maintenance treatment in schizophrenia: a randomized, controlled trial. Am J Psychiatry 2010; 167:676–685.
  49. Huhn M, et al. Reducing antipsychotic drugs in stable patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized controlled pilot trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2021; 271:293–302.
  50. Stürup AE, et al. TAILOR – tapered discontinuation versus maintenance therapy of antipsychotic medication in patients with newly diagnosed schizophrenia or persistent delusional disorder in remission of psychotic symptoms: study protocol for a randomized clinical trial. Trials 2017; 18:445.
  51. Begemann MJH, et al. To continue or not to continue? Antipsychotic medication maintenance versus dose-reduction/discontinuation in first episode psychosis: HAMLETT, a pragmatic multicenter single-blind randomized controlled trial. Trials 2020; 21:147.
  52. Moncrieff J, et al. Randomised controlled trial of gradual antipsychotic reduction and discontinuation in people with schizophrenia and related disorders: the RADAR trial (Research into Antipsychotic Discontinuation and Reduction). BMJ Open 2019; 9:e030912.
  53. Wyatt RJ. Risks of withdrawing antipsychotic medications. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:205–208.
  54. Viguera AC, et al. Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:49–55.
  55. Weiden PJ, et al. Does half-life matter after antipsychotic discontinuation? A relapse comparison in schizophrenia with 3 different formulations of paliperidone. J Clin Psychiatry 2017; 78:e813–e820.
  56. Chouinard G, et al. Withdrawal symptoms after long-term treatment with low-potency neuroleptics. J Clin Psychiatry 1984; 45:500–502.
  57. Yin J, et al. Antipsychotic induced dopamine supersensitivity psychosis: a comprehensive review. Curr Neuropharmacol 2017; 15:174–183.
  58. Cohen D, et al. Discontinuing psychotropic drugs from participants in randomized controlled trials: a systematic review. Psychother Psychosom 2019; 88:96–104.
  59. Chouinard G, et al. Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis: clinical and pharmacologic characteristics. Am J Psychiatry 1980; 137:16–21.
  60. Kirkpatrick B, et al. The concept of supersensitivity psychosis. J Nerv Ment Dis 1992; 180:265–270.
  61. Chaffin DS. Phenothiazine-induced acute psychotic reaction: the ‘psychotoxicity’ of a drug. Am J Psychiatry 1964; 121:26–32.
  62. Lu ML, et al. Metoclopramide-induced supersensitivity psychosis. Ann Pharmacother 2002; 36:1387–1390.
  63. Roy-Desruisseaux J, et al. Domperidone-induced tardive dyskinesia and withdrawal psychosis in an elderly woman with dementia. Ann Pharmacother 2011; 45:e51.
  64. Huhtaniska S, et al. Long-term antipsychotic use and brain changes in schizophrenia – a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology 2017; 32:e2574.