モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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抗うつ薬の離脱症状

背景

離脱症状は抗うつ薬を含む多くの薬剤の中止に関連して起こる。「中断症状」（または中断症候群）という言葉は，「離脱症状」と区別され，抗うつ薬を中止するときに起こる症状を表現するために作られた1, 2。「中断症状」と「離脱症状」の間には意味の違いがあり，後者は中毒という意味を含むが前者は含まない。抗うつ薬は中毒性物質ではない（例えば渇望を誘発することはない）ため区別されているが，患者の体験する症状からみれば分類や意味の違いは重要ではないだろう。離脱症状のなかには「レセプターリバウンド」で説明できるものもある3。例えば，強い抗コリン性の副作用を有する抗うつ薬を中断すると下痢を起こす可能性がある。

徴候および症状

抗うつ薬の離脱症状は全く新規に出現する場合も，もともとその薬剤が投与されている標的疾患の本来の症状のいくつかと類似している場合もある。離脱症状は，発現が急激であること（数週間ではなく数日，または薬剤の3-5半減期以内4），抗うつ薬の再導入に対して速やかに反応を示すこと（通常は数時間以内で，数日以内には確実に現れる），本来の症状とは異なる身体症状および心理症状（例：脳内に電気が走るような感じ，めまい，悪心）がみられることから，基礎疾患の再燃や再発と区別できる1。SSRIとその関連薬剤（例：SNRIおよびその他のセロトニン再取り込み阻害作用を有する薬剤）で報告されている様々な離脱症状を，図3.3にまとめる。その他の抗うつ薬で報告されている症状を，表3.8にまとめる。

図3.3　よくみられる離脱症状

表3.8　抗うつ薬の離脱症状の発現率および重症度に影響を及ぼす因子

薬理学的因子
　─　薬物動態
　─　薬剤の半減期
　─　薬力学
　─　受容体親和性
治療的因子
　─　投与期間
　─　用量
　─　漸減方法
患者特異的な因子
　─　過去の経験や期待の影響
  • 薬剤の半減期─症状の発現率および重症度と相関する。通常，半減期が短い薬剤（例：ベンラファキシン，パロキセチン）ほど症状が重い
  • その他の薬物動態学的因子：非線形性の薬物動態
  • 受容体親和性：セロトニン・トランスポーターに対する親和性が高いほど離脱症状のリスクが高いと考えられる

発現率および重症度

抗うつ薬の中断症状は多くの患者で認められ，抗うつ薬の離脱を検討した14件の試験で示された発現率は27-86％であり，加重平均値は56％であった5。検討された薬剤や手法が異なるため，報告された発現率は試験によって大幅に異なるが（fluoxetineでは9-77％，パロキセチンでは42-100％5），おそらくagomelatineを例外として，あらゆる抗うつ薬である程度の症状がみられる4。

経過

こういった症状の発現時期や重症度は，抗うつ薬の半減期に関連している。パロキセチンやベンラファキシンのように半減期の短い抗うつ薬では1-2日以内に症状が発現するのに対し，fluoxetineでは症状が2-6週間遅れて発現する1。症状の期間，形式，重症度は様々で，多様な組み合わせで生じることがある。軽度で自然に消失することもあるが，個体間変動が大きく，一部の症状はこれまで報告されているよりも長期にわたって持続する可能性がある6。あらかじめ患者に警告しておかないと，症状をより重症に感じやすくなるだろう。各薬剤によって起こりやすい症状がある（表3.9参照）。これらの症状はDiscontinuation-Emergent Signs and Symptoms（DESS）尺度で定量化することができる7。

表3.9　その他の抗うつ薬（非SSRI）で報告されている症状

抗うつ薬の種類 症状
agomelatine 中断症状のリスクは，あるとしても極めて低い4
bupropion 稀ではあるが，症例報告で不安，頭痛，不眠， 易刺激性，筋肉痛8, 9が記載されており，急性ジストニアの症例報告も1件ある10
MAOI＊ よくみられる症状： 激越，易刺激性，運動失調，運動障害，不眠，眠気，鮮明な夢，認知機能障害，緩慢な話し方，しゃべり続けようとする切迫感
時々起こる症状：幻覚，妄想
RIMA：moclobemideでインフルエンザ様症状が報告されている11
NaSSA（ミルタザピンなど） パニック，不安，不穏，易刺激性，軽躁，不眠，めまい， 感覚異常，悪心，嘔吐10
セロトニン受容体調節薬
（ボルチオキセチン，vilazodone）		 報告されていない10が，比較的新しい抗うつ薬であるため臨床経験が少ない。薬理作用は他の抗うつ薬（SSRI）と共通するため，離脱症状の可能性は度外視できない10
TCA 全般的な身体および消化器の苦痛，入眠困難および中途覚醒，または過度に鮮明な恐ろしい夢を特徴とする睡眠障害，アカシジアまたはパーキンソニズム，軽躁または躁，心不整脈10
トラゾドン 軽躁，不安，浅い睡眠，悪夢， 離人症，蟻走感，頭痛10

＊tranylcypromineは高用量ではアンフェタミン様の特性を示すため12，真の「離脱症候群」と関連しうる。せん妄が起こる可能性がある13。

臨床的意義14, 15

離脱症状は，疾患の再発や新たな身体疾患の出現と誤解され16，不必要な検査や抗うつ薬の再開が行われる可能性がある。症状は日常機能を妨げるほど重度な場合もあるので，患者は中断症状を経験すると，抗うつ薬には「常習性がある」と判断し（適切かもしれない），治療を受けたくなくなるかもしれない。パロキセチンを中断すると，切迫した自殺念慮が生じるというエビデンスもある17。

最もリスクが高いのはどのような患者か10, 14-16, 18

中断症状はすべての患者で生じうるが，半減期の短い薬剤7（例：パロキセチン，ベンラファキシン）を使用している患者，特に薬剤を定期的に服用していない場合にリスクは増加する。抗うつ薬を処方された患者の2/3は時々服用するのを忘れ19，多くの患者は突然服用を中止する20。また，抗うつ薬を8週間以上服用している場合21，高用量の抗うつ薬を服用している場合，抗うつ薬による治療（特にSSRI）の開始時に不安症状があった場合，他の中枢神経作用薬（例：降圧薬，抗ヒスタミン薬，抗精神病薬）による治療を受けている場合，小児および青年7，若年者22，以前にも離脱症状が起こっている場合もリスクが高くなる。

抗うつ薬の離脱症状は，抗うつ薬服用女性から生まれた新生児でもよく起こる（Chapter 7の妊娠に関する項を参照）。

回避方法14-16, 18

一般的には，抗うつ薬は緩徐に中止すべきである6。特定の抗うつ薬に関する助言については，本Chapterの「抗うつ薬の中止」の項を参照されたい。薬剤の半減期が短いほどこのルールに従うことが重要である。抗うつ薬の1日総投与量に比して減量幅が大きくなるまで，症状が発現しない場合があり，減量の最後は慎重に行わなければならないと考えられる。モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）の場合は，さらに長い時間をかけて減量する必要があるかもしれない。tranylcypromineの中止は特に難しいこともある13。リスクが高い場合（上述参照）は，慎重に減量する。agomelatineは離脱症状を引き起こすことなく突然中止しても問題ないと思われるが，原則として時間をかけて中止すべきである。向精神薬はいずれも，可能であれば時間をかけて中止すべきである。

離脱症状に関する適切な情報を患者に伝えて慎重に投与量を減らしても，多くの患者は不快な症状を経験する7, 17。これは双曲線的な減量を行っていないことによるかもしれない（本Chapterの「抗うつ薬の中止」の項を参照）。

治療法14-16, 23

この分野における系統的な研究はほとんどないので，治療は現状に応じて行う。症状が軽度な場合は患者に対し，「こういった症状は抗うつ薬を中止した後によくみられるが，数日間または数週間で消失する」と説明する。症状が重度な場合は，これまで投与していた抗うつ薬（または同じクラスで半減期の長い薬剤）を再投与し，症状をモニタリングしながら緩徐に減量する6。

三環系抗うつ薬を中止するときに抗コリン薬を使用する方法24や，パロキセチン25，セルトラリン25，クロミプラミン26，ベンラファキシン27の中止に伴う症状に対してfluoxetineを使用する方法を支持するエビデンスがある。fluoxetineは血漿中半減期が比較的長く，類似薬に比べて中断症状の発生率が低いようである7。不安および不眠症の治療には，別のクラスの薬剤（例：ベンゾジアゼピン系薬剤による短期的な対症療法）を使用することが推奨されている28。

患者に知らせるべき重要事項

  • 抗うつ薬に，医学的定義に基づく常習性はない（患者によって最も頻繁に述べられる，抗うつ薬に対する否定的な見解の理由は常習性であり29，1997年に英国全体で1,946例を対象として行われた調査では，74％は抗うつ薬に常習性があると考えていることが明らかになった30）。しかし，常習性と抗うつ薬でみられる離脱症状は意味上および分類上異なるといっても，患者にとってはそのような区別は重要でないかもしれないことに留意する。
  • 患者には，抗うつ薬を中止したときに離脱症状（および服用している薬剤で最も起こりやすい症状）が起こる可能性があることを説明すべきである。
  • 一般に抗うつ薬は突然中止すべきではない。離脱症状が起こる可能性が高くなり，再発しやすくなる31。
  • 半減期が短い抗うつ薬の場合には，薬を飲み忘れた後や飲むのが遅れた後に中断症状が起こる可能性がある。ごく一部の患者では，毎日服用する前に中断症状が現れ，毎日抗うつ薬を指示より早めに服用してしまうかもしれない。

（内田　裕之）

参照文献
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  3. Zabegalov KN, et al. Understanding antidepressant discontinuation syndrome (ADS) through preclinical experimental models. Eur J Pharmacol 2018; 829:129-140.
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  9. Berigan TR, et al. Bupropion-associated withdrawal symptoms: a case report. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 1999; 1:50-51.
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その他の参照文献
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  • Haddad PM, et al. Recognising and managing antidepressant discontinuation symptoms. Advances in Psychiatric Treatment 2007; 13:447-457.
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