モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOPその他の障害を背景として発生した精神症状の薬物療法多発性硬化症

多発性硬化症

多発性硬化症（MS）は神経障害の主な原因であり，英国内の患者数は約 85,000 人で，通常は 20-50 歳で発症する。MS 症例では，うつ病，不安，病的泣き笑い［情動調節障害（PBA）］，躁病および多幸症，精神病性・双極性障害，疲労，認知機能障害等の種々の精神障害および神経障害が現れる。精神障害の原因は，MS の診断と予後の心理的影響，社会的支援や有効な対処方法がないと感じること1，ストレスの増大2，MS によく使用される治療法の医原的影響3, 4，神経経路の損傷3等である。

うつ病

うつ病は MS 例によくみられ，点有病率は14-31％5, 6，生涯有病率は最大 50％である7, 8。自殺率は一般集団の 2-7.5 倍に上る9。うつ病には疲労および疼痛を伴うことが多いが，その関連の方向性は不明である。うつ病，PBA，MS には重複する症状があり，診断が困難になりうるため，MS 例に対しては神経内科医と精神科医が連携して最適な治療を行う必要がある。MS 例のうつ病は脳の構造的変化から生じる可能性があるため，非 MS 例のうつ病とは根本的に異なると考えられる10。

MS でうつ病が起こる際のインターフェロンβの役割は不明であるが，現在では，インターフェロンβ投与症例でうつ病の発症率が高いわけではないと考えられている11-13。インターフェロンβ導入のための標準的ケアとして，うつ病の評価を行うべきであり，うつ病の既往がある場合は，予防的に抗うつ薬を投与すべきである3。うつ病に関連する疾患修飾性生物学的製剤療法（daclizumab，アレムツズマブ，ナタリズマブ等）についても同様のことがいえる4。

治療に関する推奨事項

MSにおけるうつ病
ステップ 介入
1 Patient Health Questionnaire-9（PHQ-9）/Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）/ベックうつ病評価尺度（BDI）14/疫学研究センターうつ病尺度（CES-D）15でうつ病のスクリーニングを行う。器質的原因を除外し，治療する。うつ病の潜在的原因として，薬物療法による医原的影響を考慮する。躁病や双極性障害の既往がないことを確認する。軽症うつ病例では，認知行動療法（CBT）16または自助的方法17を考慮すべきである
2 SSRI は副作用プロファイルが比較的良好なため，第一選択とすべきである3, 15, 18, 19。1 件の試験ではセルトラリンは CBT と同程度に有効であったが20，別の試験ではパロキセチンにプラセボを上回る有効性は認められなかった21。1 件の小規模症例集積研究では fluoxetine の MS 関連うつ病に対する有効性が認められた22。この症例集団では副作用に対する忍容性が低いため，半分の用量から開始して徐々に増量するべきである。多くの MS 例で，疼痛や膀胱障害に対して低用量 TCA が処方されているため SSRI は慎重に使用し，セロトニン症候群について観察することが求められる。疼痛が併存する場合は，デュロキセチン23やベンラファキシン24等の SNRI 投与を検討すべきである。1 件の RCT では，desipramine はプラセボよりも有効であったが，TCA は概して忍容性が不良であることが多い25。2011 年のコクラン・レビューは，ここに引用した研究を十分なエビデンスとみなしていないが26，身体疾患を伴ううつ病に対して抗うつ薬の有効性が低くなる理由もほとんどない27。CBT が最適な心理的介入であり，支持療法や通常の治療に比べて最も有効性が高く，中等度から重度のうつ病例に対しては，CBT と薬物療法を併用すべきである20, 28, 29。マインドフルネス・トレーニングも有用と思われる30。オメガ-3 脂肪酸は有効ではない31
3 SSRI に対して忍容性がない，または反応しない場合には，データは限られているものの moclobemide が有効で忍容性も良好である32, 33。ベンラファキシン，デュロキセチン，ミルタザピンに関して公表された試験はないが，これらは広く使用されている。ミルタザピンは，少なくとも投与開始時に，疲労を悪化させることがある
4 自殺衝動が強い，あるいは重度のうつ病でリスクが高い患者には ECT を検討するとよい。ECT は MS の症状を悪化させる引き金となるおそれがあるが，神経障害は起こらないことを示唆する研究がいくつかある34
5 この他に，MS におけるうつ病に何らかの有効性を示した治療法は，亜鉛35，ビタミン A36，コエンザイム Q1037である。1 件の小規模試験で fampridine の抗うつ効果が支持されている38
不安障害

多くの MS 例に不安障害がみられ，点有病率は最大 50％39，生涯発症率は 35-37％40である。一般集団と比較すると，全般性不安障害，パニック障害，強迫性障害40，社会不安が多い。不安障害は，MS に対する支援欠如の認識，疼痛の増大，疲労，睡眠障害，うつ病，アルコール乱用，自殺念慮と関連するようである。MSの予後の不確実性が，MS における不安障害の主な原因である41。MS 例の不安障害の薬物療法に関する公表された試験はないが，SSRI が使用可能と考えられ，SSRI が無効な場合はベンラファキシンが選択肢の 1 つになるかもしれない（MS 患者以外での使用に基づく）。

ベンゾジアゼピン系薬剤は急性で重度な不安に使用してもよいが，発症から最大 4 週間に限り，長期間処方すべきではない。buspirone およびβ遮断薬も検討されうるが，MS に対する有効性は証明されていない。プレガバリンも不安障害に対して承認されており，この症例集団で，特に鎮痛が必要な場合には，有用である可能性がある42, 43。MS 患者には認知行動療法（CBT）が有効な場合もある。一般的に，非MS 例の不安障害と同様の治療を行う（Chapter 3 の不安障害の項を参照）。

情動調節障害（PBA）

MS 例の最大 10％が病的泣き笑い（PLC）あるいは他の感情の不一致を呈する。疾患の進行期では比較的よく認められ，認知機能障害に関連する40。いくつかの非盲検試験では，MSに対する TCA（例：アミトリプチリン）または SSRI（例：fluoxetine44, 45）の少量投与が推奨されている。citalopram46，ノルトリプチリン47，セルトラリン48の使用が，PLC を認める脳卒中後症例で検討されており，ある程度の有効性と迅速な反応が示されている。バルプロ酸が有効な可能性がある49。デキストロメトルファンと低用量のキニジンの併用（DMq）は有効である50。デキストロメトルファンとfluoxetine の併用も同様の有効性を示す可能性がある51。これらの併用では，デキストロメトルファン（鎮痛・鎮咳薬）が有効成分であり，キニジン/fluoxetine は代謝阻害剤として働く。DMq は Nuedexta として FDA に承認されている。EU では以前承認を取得していたが，販売されていない。

双極性障害

双極性障害の発症率は一般集団で 1-6％であるのに対し，MS 集団では 13％と高率の可能性がある2。躁病は，ステロイドやバクロフェン等の薬剤で誘発されることもある52。

忍容性がリチウムより良好なので，躁病/双極性障害を呈する患者はバルプロ酸ナトリウム等の気分安定薬で治療すべきというエビデンスがあるが，裏付けに乏しい53。

リチウムは利尿性があるため，膀胱疾患がある場合には忍容性の問題が大きい。精神病症状を伴う躁病は，リスペリドン，オランザピン2，ziprasidone54等の，低用量の抗精神病薬で治療されうる。精神病症状を伴うステロイド誘発性躁病で，精神科での治療が必要なケースでは，オランザピンが奏効することが知られており55，さらに症例報告では，リスペリドンの有用性も示唆されている。この領域では臨床試験は実施されていない。

精神病症状

精神病症状は MS 集団の 1.1％に発症し，他の精神障害に比べると比較的稀である54。精神病症状を MS の主症状として訴えるケースはごく少数である56。公表されている臨床試験はほとんどないが，錐体外路症状（EPS）のリスクが低いことからリスペリドンとクロザピンが推奨されている52。この考えに基づくと，オランザピン，アリピプラゾール，クエチアピンも，少なくとも理論上は，選択肢になると考えられる。治療抵抗性の場合は ECT が行われている57。

MS の再発症状として精神病症状が現れることはほとんどないかもしれない。その場合はステロイドが有益となる可能性があるが，厳密なモニタリング下で投与する必要がある。テトラヒドロカンナビノール（THC）含有製剤が投与されている症例では，精神病性反応のリスクがわずかにあることにも注意する58, 59。

認知機能障害

認知機能障害は MS 例の少なくとも 40-65％に発症する。チザニジン，ジアゼパム，ガバペンチン等の一般に処方される薬剤により，認知機能が悪化する場合がある60。公表されている試験はないが，臨床症例研究のエビデンスによれば，睡眠障害，うつ病，疲労を治療すれば認知機能が高まる可能性があることが示唆されている60。軽度から中等度の認知機能障害患者に対してドネペジルを使用した 2 件の小規模試験では，中等度の有効性が認められた61, 62。しかし，より大規模な試験では有効性は認められなかった63。同様に，メマンチンの使用を支持するデータも弱い64。全体として，意義のある有効性が確認された対症療法はなく65，疾患修飾薬の方がより有望である66。

疲労

疲労は MS でよくみられる症状であり，最大で 80％の MS 患者に認められる67。疲労の原因は不明であるが，神経回路網の障害68，うつ病または心理的反応52，睡眠障害，炎症69，薬物療法が発症に関与する可能性が示唆されている。疲労には薬物療法および非薬物療法の対処法67を用いるべきである。

非薬物療法としては，潜在的寄与因子に関する病歴の見直し，基礎疾患にうつ病がある場合にはその評価と治療（薬物療法を含む），ペース配分を考えた活動，適切な運動等がある。ある試験では，CBT により疲労スコアが低下することが示唆されている70。

薬物療法としてはアマンタジン71やモダフィニルの使用がある。NICE ガイドラインには，ルーチンに薬剤を使用すべきではないが，アマンタジンはわずかに有益である可能性があり考慮すべきと記されている72。コクラン・レビューによると，MS 患者に対するアマンタジンの使用については，試験の質および転帰に一貫性がないため，その効果はいまだ不明である71。11 件の RCT を対象としたメタ解析ではアマンタジンを支持するデータが認められ73，その後（2020 年）のメタ解析により評価が確認された74。

モダフィニルの臨床試験結果は様々であるが，5 件の RCT を対象としたメタ解析75では明らかな有益性が認められた。有効性には疑問がもたれているものの，モダフィニルは MS 症例に広く投与されている76。

MS の疲労に推奨されるその他の薬剤には，ペモリン，アスピリン，薬用人参等がある。アスピリンとプラセボを比較した二重盲検クロスオーバー試験ではアスピリンの優越性が認められたが，さらなる研究が必要である77。ペモリンを評価した 1 件の RCT では，プラセボの 2倍の症状改善率が示された78。薬用人参に関するデータは様々である79, 80。

（上野　文彦）

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