モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOP双極性障害リチウムと気分安定薬の中止

リチウムと気分安定薬の中止

中止の根拠

一連の副作用の発現を理由に，患者がリチウムや他の気分安定薬の中止を希望する場合がある。あるコホートでは，患者の54％がリチウムを中止し，その理由として多かったのは，下痢（13％），振戦（11％），多尿/多飲症/尿崩症（9％），クレアチニン上昇（9％），体重増加（7％）等の忍容性の問題であった1。また，リチウムと気分安定薬は急性症状のコントロールと再燃の予防に有用であるが，リスクとベネフィットのバランスが経時的に変化したことで（例：有害な身体への作用の蓄積，代替的な対処方法の模索），減量または中止を検討できると臨床医が判断可能な場合もある。その他にパーソナリティ障害等の病態に対して気分安定薬を処方される患者もいるが，そのような使用についてはエビデンスがない。中止は，離脱症状と再燃のリスク（2つの主要リスク）を最小限に抑えるような形で行うべきである。

リチウムおよびその他の気分安定薬の離脱症状

リチウムの中止により，身体症状と精神症状の両方を含む離脱症状が生じる可能性がある（表2.12参照）。離脱症状には気分エピソード（抑うつ症状，ただしより頻度が高いのは躁症状）が含まれ，「リバウンド」症状と呼ばれることがある2, 3。突然中止した後の期間の再燃リスクは，未治療の場合の再燃率を大幅に上回る2。例えば，双極性障害患者においてリチウムの中止を検討した研究のレビューでは，未治療の場合の平均周期（エピソード間の期間の平均）が11.6ヵ月であったのに対し，リチウム中止後の新たなエピソード発症までの期間は1.7ヵ月であった2。これは再燃率の7倍の増加に相当し，リチウムの中止直後に生じる躁病およびうつ病症状は主にリチウムの離脱に起因することを示唆している。

表2.12　リチウムの離脱症状3, 7, 8

身体症状 精神症状
  • 振戦
  • 多尿
  • 筋力低下
  • 多飲症
  • 口渇
  • 不安
  • 神経過敏
  • 易刺激性
  • 警戒心
  • 睡眠障害
  • 高揚気分/躁症状
  • 抑うつ気分

リバウンド症状は，ドパミン過感受性の発現4や，リチウム投与中に生じるニューロン膜，細胞輸送機能またはその他の神経伝達物質系の変化といった様々な原因によるものと考えられている5。リチウム以外の気分安定薬にも「離脱」症候群との関連が認められている6。

長期治療に関するエビデンス

リチウムは双極性障害における予防の第一選択として認められているが9，リチウムや他の気分安定薬を用いた長期治療に関する古くからのエビデンスは，これらの薬物療法で安定していた患者を継続群または中止群に無作為に割り付ける中止試験から得られたものである10, 11。これらの試験では，リチウムが突然中止されることもある。前述のように，リチウムを突然中止すると離脱症状が起こる可能性があり，気分エピソードが誘発されることもある2。実際に，ある研究では，見かけ上単極性うつ病の患者においてリチウムを突然中止したところ，13％で躁病エピソードが出現した12。

その他の気分安定薬を突然中止した場合も気分エピソードが引き起こされる可能性があるというエビデンスがある3。これらの薬剤を急激に中止した患者では，再燃率が未治療の場合よりも大きく，離脱症状が見かけの再燃率および再燃の程度を増大させている可能性が示唆される2, 13。追跡調査期間が2年を超える維持療法試験は少ないが，観察研究による（長期間の）有意なデータからは，リチウムの長期的な使用が強く支持される14。

漸減期間

突然の中止（1-14日間）は「緩徐な」減量（14-30日間）よりはるかに危険である15-17。再燃までの期間が短くなり，研究終了時点で再燃が認められる患者の割合が大幅に増加する。これらの堅固で再現性のある知見から，リチウムは，重篤な副作用が発現しない限り突然中止すべきではなく，中止するときは通常，少なくとも1ヵ月間，好ましくは実行可能であればそれより長期間をかけて行うべきであるという推奨が支持される。

リチウム漸減の最適な速度または期間を検討した研究は少ない。しかし，再燃の50％はリチウム中止後最初の3ヵ月間に起こり，その後は時間とともに減少するという知見から2，基礎にあるリチウムへの順応が解消するまでにはこれだけの期間が必要であるかもしれないこと，また，3ヵ月間での漸減が有益な可能性があることが示唆される。2-5ヵ月間でリチウムを中止したある研究では，中止群においてリチウム継続群と比較して再燃率が高かった18。この結果から，漸減は，NICEが推奨する4週間から3ヵ月間よりもさらに緩やかに行うべきことが示唆されるかもしれない19。

そのような長期の中止スケジュールは，他の医療分野では珍しくない。例えば抗てんかん薬（AED）は，非精神疾患では1ヵ月間から4年間かけて漸減する。再燃率は最初の6ヵ月間に増加した後，AEDを継続している患者の再燃率に近づく6。

臨床における漸減の指針

  • リチウムまたは気分安定薬をより急速に中止すると，リバウンド症状が起こる可能性があり，感情障害の再燃リスクが増加する場合があることを患者に伝える。薬剤をより緩徐に減量すれば，これらの症状は軽減される。
  • 漸減の方法（またはその期間）に関する明らかなエビデンスはないが，他の向精神薬での原則に従い，最初に現在の用量の10-25％を減らし，離脱症状（表2.12）を2-4週間モニタリングして，症状が安定していることを確認する。
  • 以降の減量は，今回の減量に対する忍容性を考慮して調整する。指数関数的な減量パターンに沿って減量を行うべきと考えられる。すなわち，1ヵ月程度の間隔で，または安定が確認されるまで，各回の減量幅は直近の用量の一定割合（例：10-25％）として算出する（実質的に，総量が小さくなると減量幅は次第に小さくなる）。
  • 少量でも標的の受容体に相対的に大きな作用が及ぶため，完全な中止前の最終用量は極めて少量となることもある。少量の投与を行うために，液剤（リチウム）または錠剤カッター（バルプロ酸，カルバマゼピン）が必要になる。
  • リチウムまたは気分安定薬の減量過程が不安定化をもたらす可能性があるため，漸減期間中は他の治療戦略も進めることが賢明と考えられる20。完全な中止後数ヵ月間は，安定を確認するために継続的なモニタリングが必要と考えられる。
  • いずれかの時点で離脱症状または再燃の症状が出現した場合は，減量を中断し，わずかに増量するか，以前の有効用量に戻すことが，できる限りの対応である。薬剤の減量が困難であった場合，さらに減量を試みることが不可能になるわけではないが，より緩やかな減量法が必要となるであろう。
  • 双極性障害患者に対するその他の治療法（家族療法，対人関係療法，認知行動療法，心理教育，社会リズム療法等）を検討することや，より個別化された患者固有の薬物療法を検討することも可能である21-23。

（桐野　創）

参照文献
  1. Öhlund L, et al. Correction to: reasons for lithium discontinuation in men and women with bipolar disorder: a retrospective cohort study. BMC Psychiatry 2018; 18:322.
  2. Suppes T, et al. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082–1088.
  3. Franks MA, et al. Bouncing back: is the bipolar rebound phenomenon peculiar to lithium? A retrospective naturalistic study. J Psychopharmacol 2008; 22:452–456.
  4. Ferrie L, et al. Effect of chronic lithium and withdrawal from chronic lithium on presynaptic dopamine function in the rat. J Psychopharmacol 2005; 19:229–234.
  5. Balon R, et al. Lithium discontinuation: withdrawal or relapse? Compr Psychiatry 1988; 29:330–334.
  6. Vernachio K, et al. A review of withdraw strategies for discontinuing antiepileptic therapy in epilepsy and pain management. Pharm Pharmacol Int J 2015; 3:232–235.
  7. Baastrup PC, et al. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders. Lancet 1970; 2:326–330.
  8. Klein E, et al. Discontinuation of lithium treatment in remitted bipolar patients: relationship between clinical outcome and changes in sleep-wake cycles. J Nerv Ment Dis 1991; 179:499–501.
  9. Nolen WA, et al. What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disord 2019; 21:394–409.
  10. Geddes JR, et al. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161:217–222.
  11. Moncrieff J. Lithium: evidence reconsidered. Br J Psychiatry 1997; 171:113–119
  12. Faedda GL, et al. Lithium discontinuation: uncovering latent bipolar disorder? Am J Psychiatry 2001; 158:1337–1339.
  13. Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 1994; 164:149–152.
  14. Kessing LV, et al. Effectiveness of maintenance therapy of lithium vs other mood stabilizers in monotherapy and in combinations: a systematic review of evidence from observational studies. Bipolar Disord 2018; 20:419–431
  15. Faedda GL, et al. Outcome after rapid vs gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:448–455.
  16. Baldessarini RJ, et al. Illness risk following rapid versus gradual discontinuation of antidepressants. Am J Psychiatry 2010; 167:934–941.
  17. Baldessarini RJ, et al. Effects of the rate of discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders. J Clin Psychiatry 1996; 57:441–448.
  18. Biel MG, et al. Continuation versus discontinuation of lithium in recurrent bipolar illness: a naturalistic study. Bipolar Disord 2007; 9:435–442.
  19. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical Guidance [CG185]. 2014 (Last updated February 2020); https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 .
  20. Guy A, et al. Guidance for psychological therapists: enabling conversations with clients taking or withdrawing from prescribed psychiatric drugs. London: APPG for Prescribed Drug Dependence; 2019.
  21. Reinares M, et al. Psychosocial interventions in bipolar disorder: what, for whom, and when. J Affect Disord 2014; 156:46–55.
  22. Cappleman R, et al. Managing bipolar moods without medication: a qualitative investigation. J Affect Disord 2015; 174:241–249.
  23. Miklowitz DJ. Adjunctive psychotherapy for bipolar disorder: state of the evidence. Am J Psychiatry 2008; 165:1408–1419.