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自閉症スペクトラム障害

自閉症スペクトラム障害（ASD）は社会的コミュニケーションの発達，行動（常同行動，通常とは異なる限定的な関心のパターン）および感覚領域の障害を中核的な特徴とする複雑な病態である。ASD（自閉症，アスペルガー症候群，PDD-NOS）は，ICD-10では広汎性発達障害（PDD）に分類されているが，DSM-5では単一の分類に定義している。

ASDの不均一性により，評価や治療が困難になっている。ASDではメンタルヘルス上の問題を併発することが多く1，69-79%の症例が少なくとも一生に1つはメンタルヘルス上の問題を抱える2, 3。併存疾患としては，注意欠陥・多動性障害（ADHD），秩序破壊的行動障害，不安，強迫性障害，気分障害等がある。他にも，知的障害，てんかん，睡眠障害，自傷行為，易刺激性や他者への攻撃性等が関連して起こりうる。神経発達障害，内科疾患，精神障害が関連すると，症状プロファイルが複雑になり，全体的な転帰に影響を及ぼす。したがって，併発症および/または関連する問題行動の評価および最適な治療が不可欠である。

現時点で，ASDの中核的症状を緩和する，妥当性が検証された，または承認された薬物療法はない4, 5。しかし，問題行動や併存する精神疾患を標的とした薬物療法は一般的に行われている。

ASDに対する薬物療法は，心理的介入に対する補助として用いられることが多い。現在までに得られたエビデンスによると4, 6，易刺激性や他者への攻撃性にはリスペリドン，アリピプラゾールが妥当な有効性を示し，ADHDにはメチルフェニデート，アトモキセチンおよびグアンファシン，睡眠障害にはメラトニンの使用が支持されているが，不安，抑うつ，反復行動に対するSSRIの有効性は限られている。抗てんかん薬に対するエビデンスは，依然として一貫していない。α2作動薬，コリン作動薬，グルタミン（GABA）作動薬，オキシトシンも有効な可能性はあるが，さらなる研究が必要である4, 6。

ASD児は，定型発達の小児と比べて副作用の重症度が高くなる可能性が高い4-6。したがって，最小限の副作用で有効用量に達することが困難と考えられる。治療は少量から開始し，その薬剤の約5半減期毎に増量すべきである。個々の症例の治療的用量を決定するために，4-6週間かけて漸増することもある7。向精神薬により問題行動を管理する前にあらゆる内科的な問題を解決すべきであり，例えば，胃食道逆流などの疼痛，身体的不快感はすべて取り除く必要がある。包括的な身体診察を標準的診療の一部として組み込むべきである。

薬物療法の効果および副作用については，ASD児はコミュニケーションが苦手であること，より重度の副作用が増加する傾向にあることを考慮にいれながら，系統的にモニタリングすべきである。モニタリングの実施においては，標準化された行動の評価尺度や副作用のチェックリストが必須である8。

ASDの中核症状に対する薬物療法

これまでの臨床試験に基づけば，ASDの中核症状に対して明確な有効性が実証された向精神薬はない4, 6。

限定された反復行動と興味（RRBI）

RRBIは，苦痛をもたらし機能を損なうので，ASDの全体的な転帰を改善するための重要な治療標的となる9。行動療法が第一選択として使用されるべきである。RRBIが重度で機能に多大な影響を与えている場合，もしくは自傷他害のリスクがある場合には，薬物療法を検討すべきである。

コクラン・レビュー（2013年の更新が最新）では，「SSRIが小児のRRBIの緩和に有効であるというエビデンスはなく，有害であるというエビデンスが得られつつある」としているが，成人への使用を支持するデータはある10。リスペリドンを使用した研究では，易刺激性や他者への攻撃性が高い小児におけるRRBI緩和への有効性が示唆されており11，反復行動に対する特異的な有効性は不確かである。リスペリドンによる常同行動の緩和も報告されているが12-15，それらの研究には方法論的な限界がある6。薬物治療として現在利用可能な様々な薬剤に関する研究を対象とした2020年のメタ解析では，抗精神病薬による治療のみを支持するエビデンスが示されたが16，9件の研究を対象とした最近のメタ解析では，RRBI緩和に有効な治療薬についてのエビデンスは示されなかった17。結論として，ドパミン遮断薬の副作用プロファイルを考慮して，英国精神薬理学会の最近のコンセンサスガイドライン6は，RRBIの治療にドパミン遮断薬をルーチンとして使用しないよう勧告している。使用する場合は，慎重に検討したうえで期限を決めて少量を処方し，全体的な治療計画をモニタリングすべきである。

社会性およびコミュニケーションの障害

現在のところ，ASDの中核である社会性およびコミュニケーションの障害に対する有効性が一貫して示されている薬剤はない7。リスペリドンは易刺激性を緩和することで二次的に効果を示す可能性がある18。2件の多施設共同試験で得られたデータを分析したところ，リスペリドンがASD児の社会性の障害に有効であることが示唆された19。現在，グルタミン酸作動薬とオキシトシンが最も有望と考えられている20。しかし，個々のRCTがオキシトシンによる改善を報告しているにもかかわらず，12件のRCTを対象とした最近のメタ解析では，社会的なコミュニケーションにオキシトシンが有意な効果を持たないことが示唆された21。方法に優れた，規模の大きな研究が必要である22。スルホラファン23およびインスリン増殖因子1（IGF-1）24が，グルタミン酸作動薬25のように，ASDの中核的症状の修飾に有効であることが示されるまでには，さらなる研究が待たれる。アセチルシステイン26はおそらく有効ではないと考えられる。

ASDの中核的症状を緩和する食事療法についてのエビデンスは，一貫していないものの増加しつつある27, 28。ASDの新たな治療法になりうるものとして，プロバイオティクスや糞便移植を含む腸内細菌叢を標的とする治療も，最近多くの関心を集めている29。しかし，ASD児に対する栄養補給剤や食事療法の使用27，または母体の食物摂取および小児の食事とASDの発症/症状の重症度との間の関連28を支持するエビデンスはほとんどない。

ASDに併発する問題行動に対する薬物療法

ASDにおける不注意，多動性，衝動性（ADHDの症状）

ASD児では，不注意，多動性，衝動性が高頻度にみられ，約1/3でこれらの症状がADHDの診断に当てはまる1, 30。

現時点で最も規模の大きい比較試験は，Research Units on Pediatric Psychopharmacology（RUPP）自閉症ネットワークによるメチルフェニデートに関する試験である31, 32。小児のASDに関する前方視的および後方視的研究では，Santoshら33がメチルフェニデートによる治療の良好な結果を報告している。一般にADHDおよびASDの症状を呈する小児では，メチルフェニデートに対する反応はかなりばらつく。つまり，ほとんど副作用なく著明に改善するケースから，副作用の有無はあるがいずれにしろ無効であるケースまである。知的障害とADHDを有する小児におけるメチルフェニデートを検討した大規模な二重盲検プラセボ対照比較試験では，一部の症例で至適用量のメチルフェニデートが有効であることが示された34。ADHDのみの小児より副作用の報告が多い35-37。しかし，ADHDの症状が重度で機能障害がある場合には，メチルフェニデートによる治療を試みることも妥当である。この場合，保護者にはメチルフェニデートが奏効する可能性が通常よりも低いこと，および副作用の可能性を伝えたうえで，低用量（製剤によって約0.125mg/kgを1日3回）から開始し，少しずつ増量する。行動が悪化した場合や，忍容できない副作用が生じた場合には，直ちに薬物治療を中止すべきである。最近のシステマティック・レビュー6によると，ASD例におけるADHDに対するメチルフェニデートの有効性は確認されているが，ADHD単独の場合より有効性が低く，副作用（食欲減退，睡眠障害，腹部不快感，社会的離脱，易刺激性，感情爆発）が多く認められる。

アンフェタミンはADHD治療に用いられるが，ADHDを合併するASD例に対する有効性データは発表されていない。リスデキサンフェタミン（アミノ酸リジンに結合するd-アンフェタミンを含有するプロドラッグ）は，小児および若年者におけるADHDの治療に対する有効性および忍容性が明らかにされているが38，ASD併存例に絞ったデータはない。

アトモキセチンはノルアドレナリン再取り込み阻害薬であり，メチルフェニデートと同様の有効性があるADHD治療薬として承認されている6。小規模非盲検試験および少数の無作為化二重盲検試験から得られた予備的なエビデンス39, 40では，小児のASDに有用な可能性がある。最もよくみられる副作用は悪心，倦怠感，睡眠障害であった。その後実施された，より大規模な試験では，アトモキセチン（単独投与およびペアレントトレーニングとの併用療法）はADHDの症状を有意に緩和した41。この試験の24週間延長試験では，アトモキセチンと保護者のトレーニングとの併用療法が，アトモキセチン単独療法よりもADHDの症状緩和に優れていた42。

α2作動薬（クロニジン，グアンファシン）については，代替的な治療として使用できることを示すエビデンスがある。ASD児（平均年齢8.5歳）において徐放性グアンファシンとプラセボを8週間にわたり比較した最近の多施設共同RCTでは，この年齢群における過活動の治療に安全かつ有効であることが示された43。傾眠状態，倦怠感，食欲減退を除いて重篤な副作用は報告されなかった。

ADHD症状の緩和に対するリスペリドンまたはアリピプラゾールの使用を支持する比較対照試験の報告が複数あるが，それらの試験の主要評価項目ではないため，さらなる研究が必要である。

易刺激性（攻撃性，自傷行為，重度の秩序破壊的行動）

他者および自分に対する攻撃性は，ASDで一般的にみられる問題行動であり，易刺激性が根底にあることが多い。行動的および環境的アプローチが第一選択の治療として推奨されるが，より重度で危険な行動がみられる場合は通常，薬物療法が必要となる44。これまでに発表されているエビデンスから治療期間を推奨することは難しいが，6-12ヵ月間までの治療が有効と考えられる45。小児、青年期の終わりでは，投与量を減らしたり，可能であれば中止したりすることを真剣に検討すべきである44, 45。

小児・青年期のASDおよび関連する易刺激性に対する第一選択の薬物療法は，第二世代抗精神病薬である45-48。リスペリドン49, 50およびアリピプラゾール51はASDに関連する易刺激性および秩序破壊的行動5に有用であることが確実に示されており，米国FDAによりASDの治療薬として承認されている。リスペリドン，アリピプラゾール，その他の化合物の有効性をプラセボと比較する46件のRCTから得られたデータのメタ解析では52，リスペリドンおよびアリピプラゾールは最も有効であり，エフェクトサイズは中から大であった。6-17歳のASD児53における易刺激性の治療におけるアリピプラゾールの短期的な効果（8週間）に関する別のメタ解析でも，プラセボとの比較で同様の結果が示された。最新のコクラン・レビュー54では，前版55を更新して，アリピプラゾールはASD児の易刺激性，過活動，常同行動への対処には有益な可能性があると結論付けた。通常推奨されるアリピプラゾールの維持用量は5-15mg/日である45。開始用量は2mg/日である。リスペリドンの投与法はかなり複雑である。リスペリドンについてFDAが推奨する投与法をBox 5.3に示す。

Box 5.3　小児・青年期におけるリスペリドン投与法のFDAガイドライン68

自閉症スペクトラム障害の小児に対するリスペリドンの用量（mg/kg/日）

体重 1-3日目 4-18日目 増量が必要な場合の増分用量 用量の範囲
＜20kg＊ 0.25mg 0.5mg ≧2週間毎に+0.25mg 0.5mg-3mg＊＊
≧20kg 0.5mg 1.0mg ≧2週間毎に+0.5mg 1.0mg-3mg＊＊＊

＊体重が15kg未満である場合には注意が必要である。投与法のデータが得られていない。
＊＊1mg/日で治療効果のプラトーに達する。
＊＊＊体重が45kgを超える場合はこれより高用量が必要な場合がある。3mg/日で治療効果のプラトーに達する。

全般的考慮点

  • リスペリドンは1日1回または1日2回で投与する。
  • 眠気が生じたケースでは，1日量を就寝前に服用すると有益な可能性がある。
  • 十分な効果が得られて状態が安定した場合，効果と安全性のバランスがとれた至適用量まで徐々に減量することを検討する。
  • 比較試験からは，薬物療法をどのくらいの期間継続すべきかを示すエビデンスは十分に得られていない。

副作用

体重増加，眠気，高血糖に対するモニタリングが必要であり，小児・青年期のASD に対するリスペリドン使用の長期的安全性に関してはまだ十分な結論が出ていない。

リスペリドンおよびアリピプラゾールは有効だが，体重増加や代謝の変化，食欲増進や眠気（アリピプラゾールでも生じる）等の副作用が問題となりうる15, 56-59。1件の長期プラセボ対照治療中止試験では，アリピプラゾールの投与を継続したケースとプラセボのみに切り替えたケースで再燃率が同様であることが明らかにされ，易刺激性が安定した後のアリピプラゾール使用については再評価する必要がある54。リスペリドンとアリピプラゾールを一対一で直接比較を行った研究は1件しかないが，2剤の忍容性と有効性は同等であることが示された60。リスペリドンは通常高プロラクチン血症を引き起こす。無症候性かもしれないが長期的な影響の可能性があるため，慎重なモニタリングが推奨される。だからといって，アリピプラゾールの方が望ましい選択肢になるわけではない。一方で，アリピプラゾールは自傷行為には有効ではない可能性がある6。

オランザピン61，クエチアピン，ziprasidone，クロザピン等その他のSGAの効果については，十分な検出力のあるRCTでは検討されていない。比較対照研究では，小児集団における持続的攻撃性の治療に，リチウム62, 63やバルプロ酸ナトリウム64等の気分安定薬の使用を支持しているが，ASDの易刺激性の治療に対してはSGAほど有効ではない65。リスペリドンとトピラマートの併用はリスペリドン単剤より有効であるとする限定的なデータがある66。loxapineやアミトリプチリン等，BDNFに働きかける薬剤のさらなるRCTが必要である67。

小児・青年期症例におけるリスペリドンの使用

リスペリドンは，英国/EUおよび米国において小児（5歳以上）・青年期の自閉症スペクトラム障害に関連する易刺激性の治療に適応がある。

用量は個々の症例の反応に応じて調整する。

ASDにおける易刺激性や攻撃性への対処にベンゾジアゼピン系薬剤（BZ）を用いることは推奨されない。しかし，急性の攻撃性への対処にBZが必要になることがある。行動の脱抑制が攻撃性を悪化させる可能性があることを心に留めておかなければならない。

BAPの最近のガイドラインでは，無作為化二重盲検対照比較試験からより良好なエビデンスが得られるまでは，易刺激性の治療にミノサイクリン，arbaclofenまたはアマンタジンの使用は推奨されていない6。

睡眠障害

ASD児では顕著な睡眠障害がみられ69，典型的な睡眠障害としては，入眠困難，中途覚醒，および睡眠・覚醒リズムの障害がみられる。治療を開始する前に，睡眠障害の原因を理解することが重要である。最近，メラトニン系の異常に幾分か注目が集まっている70。

メラトニンは17件の研究でASD児に有効であることが示されている71。用量の範囲1-10mg，治療期間14日～4年間の5件の研究のメタ解析で有効性が示された72。メラトニンの忍容性は通常極めて良好である72, 73。1件のRCTでは，メラトニンは入眠を改善したが，日中の行動は改善しないことが示された74。

不眠症状には，メラトニンとCBTの併用療法が，メラトニン単独，CBT単独およびプラセボより優れていることを示すエビデンスもある75。

リスペリドンは，易刺激性が極度に亢進している小児の睡眠困難に有効な可能性がある。不安や抑うつがある小児では，抗うつ薬が有効な可能性がある。過覚醒による不眠には，クロニジンやクロナゼパムが有効かもしれない76。

不安，OCDおよびうつ病

ASDに特異的なSSRIの効果はまだ示されていない。無作為化プラセボ盲検臨床試験の最近の予備データによると，ASD児のOCD症状の緩和にはfluoxetineが有効であることが示されているが，交絡因子があるため，明確な結論は得られていない77。最近のシステマティック・レビューによると6，リスペリドンは複数の研究で，ASDを有する若年症例のOCDおよび不安を緩和することが報告されているが，易刺激性の高い参加者が主に選ばれている点から，OCDおよび不安に対するリスペリドンの特異的な効果について明確な結論は得られなかった。このシステマティック・レビューでは，不安とOCD症状をリスペリドン，クロミプラミンまたはSSRIで治療することを支持するエビデンスは，わずかまたはないと結論付けている。最近のBAPの手引き6では，不安とOCDの治療に際しては既存BAPガイドラインに慎重に従うこととされている78。buspironeがASDにおける不安を効果的に標的とすること79，またプロプラノロールがASD症例の認知機能に好ましい効果があること80を示すデータが若干あるが，さらなる評価が必要である。fluoxetineの用量に関する手引きはBox 5.4を参照のこと。

小児と青年期におけるfluoxetineの使用

ASDの反復行動の治療にfluoxetineを投与する場合は，うつ病治療で使用されるよりはるかに低用量で通常は十分である。液体製剤を使用し，可能な限り低用量から開始し，副作用に対するモニタリングを行うことが推奨される。適切な投与法をBox 5.4に示す。

Box 5.4　小児と青年期におけるfluoxetineの使用

fluoxetine液剤：（塩酸塩として）20mg/5mL

1週目は2.5mg/日。2.5mgは0.625mLであるが，正確に測定することは難しいことに注意する。

体重，忍容性，副作用をみながら最大用量の0.8mg/kg/日まで柔軟な増量スケジュールに従う（2週目は0.3mg/kg/日，3週目は0.5mg/kg/日，その後は0.8mg/kg/日）。副作用が問題となる場合は減量してもよい。

副作用
  • 特に投与開始直後は，自殺行為，自傷行為，敵意に対するモニタリングを行う。
  • 低ナトリウム血症が生じる可能性がある（Chapter 3の関連する項を参照）。
＜編集協力者コメント＞

特に就学期以降になると，ASD症例は多様なメンタルヘルス上の問題を抱えて受診に至る。したがって，「診断→治療」という単純な図式ではなく，クライアントに必要な支援について丁寧に共有していくことが多いように思う。なお，メラトニンの用量が本邦とは異なることには注意が必要である。

（加治　正喬）

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