モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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双極性障害の予防

急性エピソードに対して有効であった薬物療法を予防として継続すべきであるというのが，一般的に一致した見解である。したがって，患者毎の維持療法の選択はかなりの程度まで，急性期治療の有効性と忍容性によって決まる。例外としては，躁病エピソード後に気分安定薬との併用療法から抗精神病薬の中止を検討すること（一部の規制当局が推奨1），双極性うつ病の急性エピソードの治療に成功した後，気分安定薬を継続する場合には抗うつ薬を中止すること（ほとんどの規制当局が少なくとも暗黙のうちに推奨2）等が考えられる。リチウムまたはバルプロ酸との併用療法から抗精神病薬を中止すると，再燃のリスクが増加するというエビデンスがいくらかある3。

急性エピソード後に残遺する気分症状は，再発の強力な予測因子であることに注意する4, 5。単剤療法については，ほとんどのエビデンスは，躁病エピソードとうつ病エピソード11の防止にリチウムが有効であることを支持している6-10。カルバマゼピンの有効性はリチウムよりやや低く10, 12，バルプロ酸は長期的に有効であるかどうかは不明であるが8, 9, 13-15，うつ病と躁病の再燃を防ぐと考えられる10, 16。リチウムは自殺を防ぐ効果が認められているという利点があるが17-20，他の気分安定薬と比べて突然中止した後の転帰がおそらく悪いという欠点がある21-24（ただし，突然中止した後の影響は他の薬剤も同様と考えられる24）。リチウムの早期投与は効果が出る可能性が高まると考えられる25。

独立したBALANCE試験では，バルプロ酸単剤療法はリチウム単剤療法およびリチウムとバルプロ酸の併用より効果が弱く14，バルプロ酸単剤療法を第一選択とすることには疑問がある。また，大規模な観察研究では，リチウムがバルプロ酸に比べてあらゆる症状の再燃予防および再入院の回避にはるかに有効であることが明らかになった26。こうした知見，およびバルプロ酸が予防薬として承認されていないことを考えれば，現在では第二選択と考えるべきである。

FGAはこれまでよく使用され，効果があるとされているが，客観的なエビデンスはいくぶん弱い27, 28。FGAのデポ剤は躁病を予防するが，うつ病を悪化させる可能性がある29（本Chapterの「双極性障害における抗精神病薬の持効性注射剤」の項を参照）。しかし多くのSGA，特にオランザピン9, 30，クエチアピン31，アリピプラゾール32，リスペリドン33の有効性を支持するエビデンスがある。ほとんどの研究では気分安定薬との併用が検討されており，有効性を支持する単剤療法試験は少ない。2017年のレビューでは，プラセボより優れていることが示されたのはオランザピン，クエチアピン，リスペリドンの単剤療法のみであった34。

オランザピン，クエチアピン，アリピプラゾールは予防として承認されており，躁病もうつ病も予防すると考えられる34。アセナピン35やziprasidone36も有効である可能性がある。個々のSGA間にはほとんど差がない34。

41件の研究（n＝9,821）を対象とした2020年のメタ解析では，抗精神病薬と気分安定薬の併用療法はすべて気分安定薬単剤療法より有効性が高かった37。この解析では，アリピプラゾール＋バルプロ酸が数字の上では，（あらゆるエピソードの再燃リスクに関して）最善の維持療法であった。14件の単剤療法試験を対象とした最新のメタ解析では，アリピプラゾール，オランザピン，ルラシドン，リスペリドン，クエチアピンの単剤療法は6ヵ月以上にわたってプラセボより有効性が高かった38。

長時間作用型アリピプラゾールは躁病エピソードへの転換までの期間を延長し，躁病エピソードの再燃率を低下させることが示されており，総じて安全で忍容性に優れていた39。リスペリドンLAIの使用はRCT40および観察研究41により十分に支持されている（本Chapterの「双極性障害における抗精神病薬の持効性注射剤」の項を参照）。

NICEの推奨30

  • 再燃を防ぐために長期的な薬物療法を行う場合は，躁病エピソードにも双極性うつ病にも有効な薬剤を考慮すべきである。現在の治療を続けたいか，リチウムに切り替えたいかを患者と話し合い，双極性障害の長期治療にはリチウムが最も有効であることを説明する。
  • 双極性障害に対する長期的な薬物療法としては，リチウムを第一選択として提示する。リチウムの効果が不十分な場合にはバルプロ酸の追加を検討し，リチウムの忍容性が低い場合には，バルプロ酸またはオランザピンに切り替えることを検討し，躁病エピソードまたは双極性うつ病の期間に有効である場合にはクエチアピンを考慮する。
  • 妊娠可能な女性にバルプロ酸を使用してはならない。
  • 各薬剤の利点とリスクについて患者と話し合う。
  • 二次医療チームは，患者の状態が安定するまで抗精神病薬の有効性と忍容性をモニタリングする責任を有する。
  • 薬物療法を中止する前に，再燃の初期徴候はどのようにしたらわかるのか，症状が再発したらどうしたらよいのかを患者と話し合う。
  • 薬物療法を中止する場合は，徐々に減量して再燃の徴候をモニタリングする。
  • 薬物療法中止後も2年間は症状，気分，精神状態をモニタリングする。これはプライマリ・ケアで行ってもよい。

リチウム治療の最適化42

成人の双極性障害患者に対しては，標準的なリチウムの血清中濃度は0.60-0.80mmol/Lとし，反応は良好であるが忍容性が低い場合は0.40-0.60mmol/Lへの減量，反応は不十分であるが忍容性が良好である場合は0.80-1.00mmol/Lへの増量を選択できる。小児と青年についてのコンセンサスは得られていないが，国際双極性障害学会（ISBD）/International Study Group on Lithium（IGSLI）Task Forceでは大多数が同一の推奨を支持した。高齢者については，より慎重なアプローチを採用してもよく，通常は0.40-0.60mmol/Lとし，65-79歳では最大0.70-0.80mmol/L，80歳以上では最大0.70mmol/Lとなる。

併用療法

多くの双極性障害患者では，気分安定薬単剤では十分な治療効果が得られず14，気分安定薬の併用43, 44，または気分安定薬と抗精神病薬の併用44, 45が一般的に行われている46。また，躁病やうつ病に併用療法が効果的な場合には，その後も同じ併用を続けると最適な予防効果が得られるとのエビデンスがある31, 45。多剤併用では副作用が増加する可能性があるので，有効性と副作用のバランスをとる必要がある。NICE30またはBAPガイドライン10は，オランザピン，リスペリドン，クエチアピン，ハロペリドールと，リチウムまたはバルプロ酸の併用を推奨している。他の抗精神病薬（例：アリピプラゾール）とリチウム，またはバルプロ酸との併用も選択肢となり，特に急性の躁病エピソードまたはうつ病エピソードの治療で有効であった場合に推奨される31, 47。カルバマゼピンは第三選択と考えられている。ラモトリギンも双極Ⅱ型障害で有用と考えられるが30，うつ病の再発を大幅に防ぐのみのようである48。ルラシドンは単剤療法として，および気分安定薬との併用の両方で同等の長期有効性を持っていると考えられる49, 50。

現在までのデータから推測すると，多剤併用療法としてはリチウム＋SGAを選択すべきであろう。3剤の併用を支持する観察研究のデータがある。ある研究51では，最善の治療はリチウム＋バルプロ酸＋クエチアピン，続いてリチウム＋バルプロ酸＋オランザピンであった。抗精神病薬の単剤療法は，気分安定薬の忍容性が低い場合またはアドヒアランスを期待できない場合に検討される52。

抗うつ薬の長期投与に関するメタ解析によれば，治療を継続すると，うつ病エピソードが予防されるよりも，躁転が引き起こされる可能性が高かった53。Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder（STEP-BD）研究では，急速交代型で抗うつ薬を継続しても，中止した場合に比べて有意な効果は得られず，転帰は悪化することが明らかになった54。したがって，双極性障害に対する抗うつ薬の長期投与は基本的には強く支持されてはいないが，一部の双極性障害患者では抗うつ薬を中止するとうつ病が再燃する可能性がある24。

物質乱用は躁転のリスクを増加させる55。

要約表

双極性障害における予防
第一選択
リチウム単剤療法
第二選択
オランザピン，アリピプラゾール，リスペリドン，クエチアピンとバルプロ酸*またはリチウムの併用
第三選択
他の抗精神病薬（ルラシドン，アセナピン，ziprasidone）または他の気分安定薬（カルバマゼピン，ラモトリギン）の併用
第四選択
抗精神病薬と気分安定薬2剤の併用
  • 常に急性期に有効であった治療法（例：気分安定薬＋抗精神病薬）を予防として維持する。
  • 可能であれば抗うつ薬の長期投与は避ける。

*妊娠可能な女性には使用不可

（桐野　創）

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