モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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抗うつ薬─概論

効果

2018年の包括的レビューで，成人の大うつ病患者において，すべての抗うつ薬はプラセボよりも有効であることが明らかにされ1，さらに別のレビューでは，抗うつ薬は，軽度，中等度，重度の大うつ病で同等に有益であることが明らかにされている2。

通常は，中等度以上の重症度であれば抗うつ薬が第一選択として推奨され，軽度であれば心理療法が用いられる。中等度-重度の患者群の約20％は全くの無治療で回復し，30％はプラセボに反応し，50％が抗うつ薬に反応する3。すなわち，全くの無治療に対する抗うつ薬治療の治療必要例数（NNT）は3であり，プラセボに対する実薬のNNTは5である。臨床試験での反応（response）は，うつ病評価尺度のスコアが50％減少することと定義されることが一般的であるが，これはやや恣意的な2分割法であり，連続的な尺度による評価では，抗うつ薬群とプラセボ群における平均値の差は比較的小さい傾向がある（プラセボもうつ病の治療法として有効である）。

抗うつ薬とプラセボの差は，主に方法論上の変化によって徐々に小さくなっている可能性がある4。評価尺度によって抗うつ薬の効果がある程度不明瞭になる可能性はある。Hieronymusら5は，パロキセチン，citalopram，セルトラリン，またはfluoxetineに関し，依頼者が製薬会社である18件のプラセボ対照試験（大うつ病患者数計6,669例）を対象として患者レベルの事後解析を行い，有効性評価項目として1項目の「抑うつ気分」（0-4の尺度）を用いた場合の転帰を評価した。6週時点のハミルトンうつ病評価尺度（HDRS）-17の総スコア低下に関しては，32件の比較のうち18件（56％）で抗うつ薬とプラセボの差が認められなかったものの，抑うつ気分を単独の有効性パラメータとして用いた場合に差が認められなかったのは，32件の比較のうち3件（9％）のみであった。すべての抑うつ尺度を使用した場合でも，前述のように，最近行われたネットワークメタ解析では抗うつ薬のプラセボに対する確固たる優位性が示され，アミトリプチリンの有効性が最も高かった1。

2019年に発表されたPANDA試験の結果は，軽度から中等度の症状があるがうつ病や全般性不安障害の診断基準を満たさない患者を含め，これまで考えられていたよりも広範な集団に対して，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を処方することを支持するものであった6。

効果発現

抗うつ薬の効果は2-4週間経過しなければ発現しないと一般的に信じられているが，この説には根拠がない。いずれの抗うつ薬でも，改善率が最も高いのは投与開始後1-2週間であり，最も低いのは4-6週間である。プラセボと比べて統計学的有意差を認めるようになるのは，単一試験では投与開始後2-4週間であるが（このため効果の発現が遅いと考えられているのかもしれない），メタ解析（統計学的検出力がより高い）ではわずか1-2週間で有意差が示されている7, 8。したがって，多くの患者を対象として詳細な評価尺度を用いた検証では，統計学的には抗うつ薬の効果は1週間で発現するということになる。実臨床では，簡単な観察によって抗うつ薬の効果は2週間以内にみられることが多い9。すなわち，抗うつ薬の投与を開始してから3-4週間経過しても効果がみられない場合には，増量もしくは薬剤の変更を検討する必要がある。しかし，「効果がない」とは何を意味するのかを明確にすることが重要である。薬物療法に対する反応パターンは様々であり10，反応が生じるのが遅い場合もある。ただし，最終的にその治療法に反応するのであれば，少なくとも4週目には何らかの改善がみられるはずである。したがって，4週目の時点で何らかの改善がみられない場合は，その時点での薬剤の用量では奏効しないと考えられる。対照的に，4週目の時点で少しの改善がみられた（すなわち「反応」の基準に達しない改善があった）場合は，その後に十分に奏効する可能性がある11。「メガ解析12」では，抗うつ薬（citalopram，パロキセチン，またはセルトラリン）の試験を，（ハミルトンうつ病評価尺度の総スコアではなく）抑うつ気分に対する効果のみについて検討した場合，速やかな効果発現および用量反応関係が認められた。

抗うつ薬の選択と副作用の比較

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は，従来の三環系抗うつ薬（TCA）やモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）に比べて忍容性が高く，通常はうつ病の薬物療法の第一選択として推奨される13。ネットワークメタ解析1, 14では，特定の抗うつ薬は他の抗うつ薬より効果が高いことが示唆されているが，各薬剤を直接比較した試験では一貫した結果は得られていないため，この解析結果は慎重に解釈すべきである。副作用プロファイルは抗うつ薬によって異なる。例えば，パロキセチンでは体重増加や性機能障害の発生率が高く，セルトラリンでは他のSSRIよりも下痢の発生率が高い15。セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるベンラファキシンやデュロキセチンは，忍容性はSSRIより低いがTCAより高い傾向にある。しかし，どの薬剤も忍容性には著明な個人差があり，その忍容性を予測することは薬剤で生じうる副作用の知識があったとしても容易ではない。したがって，個々の患者に適した薬剤を探るためには柔軟なアプローチが求められる。

SSRIは薬剤クラス全体として，頭痛や消化器症状の他に性機能障害（本Chapterの関連する項を参照），低ナトリウム血症（低ナトリウム血症の項を参照），消化管出血（「SSRIと出血」の項を参照）等，様々な副作用が生じうる。TCAでは心血管系の副作用（低血圧，頻脈，QTc延長）が多く，過量服薬では特に毒性が高い16（Chapter 13の「向精神薬の過量服薬」の項を参照）。MAOIは現在ではほとんど使用されないが，チラミンを含む食物との相互作用により高血圧クリーゼを起こすこと，また低血圧をはるかに多く起こすことがある。また，すべての抗うつ薬は中断症状を起こす可能性があり，特に半減期の短い薬剤では可能性が高い（「抗うつ薬の中止」の項を参照）。抗うつ薬の臨床的に意義のある副作用を以下にまとめる。

薬物相互作用

一部のSSRIは1つ，もしくは複数の肝臓のシトクロムP450（CYP）経路を強力に阻害し，その作用の程度は投与量と関連する。このため，いくつかの臨床的に重要な薬物相互作用が予想される。例えば，フルボキサミンはCYP1A2 を強力に阻害するためテオフィリンの血中濃度を上昇させる原因に，fluoxetineはCYP2D6を強力に阻害するためクロザピンとの併用でけいれん発作のリスクを増加させる原因に，パロキセチンはCYP2D6を強力に阻害するためタモキシフェン（プロドラッグ）による治療失敗と死亡率上昇の原因になりうる17。

また，抗うつ薬は薬力学的な相互作用を起こしうる。例えば，利尿薬等の電解質異常を起こす薬剤を併用するとTCAの心毒性が増悪する可能性がある。抗うつ薬に関する臨床的に意義のある薬物相互作用をまとめ，本Chapterで後述する。

抗うつ薬を切り替える際には，薬剤間の薬物動態学的および薬力学的な相互作用に注意する必要がある（本Chapterの「抗うつ薬の切り替え」の項を参照）。

自殺傾向

抗うつ薬治療は，特に青年期や若年成人の患者において希死念慮および自殺行動の増加と関連するとされており18-21，このような副作用が治療早期に起こりうることを患者に警告し，必要な場合にはどのように援助を求めればよいのかを説明すべきである。自殺および自傷の発生率は，抗うつ薬の投与開始時または中止時に高い傾向があるため，治療開始時と同様のリスク評価が治療中止時にも必要である22。さらに，75歳以上で抗うつ薬治療を開始した患者では，抗うつ薬の切り替えが自殺行動のリスク上昇のマーカーとなる可能性がある23。

すべての抗うつ薬に自殺関連の問題があり24，うつ病以外の適応で市販されている薬剤（例：アトモキセチン）にもこのような問題がある。注意すべき点として以下が挙げられる。（1）ある患者群における自殺傾向の相対リスクはプラセボより大きい可能性があるが，絶対リスクは非常に小さくとどまる，（2）うつ病を治療することが希死念慮や自殺行動を防ぐ最も効果的な方法である25-27，（3）現時点で最も効果的なのは抗うつ薬治療である3, 28。ほとんどの場合，自殺傾向は抗うつ薬による治療で大きく減少する29-31。しかし，ある抗うつ薬の投与中に希死念慮が生じたり悪化したりした患者では，その後の治療でも同様の問題が起こることが多いようである32。自殺に至った若い女性で，自殺までの過去数年間に抗うつ薬治療を受けていた割合が増加していることが，最近のデータで示唆されている33。本書執筆の時点では，若年者が最もリスクが高いこと34を除き，抗うつ薬の危険性に関して明確なコンセンサスはない。

過量服薬したときの毒性には，抗うつ薬のグループ間でもグループ内でも差がある35 （Chapter 13の「向精神薬の過量服薬」の項を参照）。

治療期間

抗うつ薬はうつ病の症状を軽減するが，根底にあるうつ病の原因を治療するわけではない。単回エピソードから回復しても，その後6-9ヵ月間は投与を継続すべきである（おそらくこれで未治療となってしまうエピソードの持続期間をカバーできる）と示唆するエビデンスが十分にある。反復性のエピソードがあった場合は，少なくとも2年間は治療を継続した方が有益であるというエビデンスがあるが，最長でどのくらい治療を継続すべきかは明らかになっていない（本Chapterの「抗うつ薬による再発予防」の項を参照）。増強療法の期間を推奨する根拠となるデータもほとんどない。抗うつ薬は長期的には転帰を悪化させるとの見解も一部にある36。

次の治療ステップ

およそ1/3の患者は最初に投与された抗うつ薬に反応しない。この場合，投与量の増量，他剤への切り替え，種々の増強療法等の選択肢がある。STAR＊D（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）研究の報告によると，反応がみられなかった患者に対して上記のいずれかの方法をとると，少数の患者で反応がみられるが，効果量はそれほど大きくなく，上記の選択肢間で明らかな効果の差はないとされている（本Chapterの「治療抵抗性うつ病」の項を参照）。

不安障害に対する抗うつ薬の使用

抗うつ薬は，多くの不安障害の治療において第一選択である（本Chapterの「不安障害群」の項を参照）。

（桐野　創）

参照文献
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