モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOP双極性障害バルプロ酸

バルプロ酸

作用機序1

バルプロ酸は分岐短鎖脂肪酸である。その作用機序は複雑で，完全には解明されていない。バルプロ酸はγ-アミノ酪酸（GABA）の異化を阻害し，アラキドン酸のターンオーバーを減少させ，細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）経路を活性化してシナプスの可塑性を変え，細胞内シグナル伝達に干渉し，脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を促進し，プロテインキナーゼCの濃度を減少させる。最近の研究では，バルプロ酸が転写調節，細胞骨格修飾，およびイオンの恒常性に関与する多数の遺伝子の発現を変化させることが注目されている。その他の機序としては，イノシトールの枯渇，電位依存性ナトリウムチャネルの阻害による非GABA経路への間接的作用が報告されている。

様々な癌に対する補助療法としてのバルプロ酸の可能性を示した文献が増えており，関連する作用機序はヒストン脱アセチル化酵素の阻害であるが2-4，この特性は神経可塑性にも何らかの作用を付与している可能性がある5。

剤形

英国では，てんかんの治療に承認されているバルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸，および急性躁病の治療に承認されているバルプロ酸セミナトリウムという3種類のバルプロ酸が使用できる。バルプロ酸セミナトリウムとバルプロ酸ナトリウムは代謝されてバルプロ酸になり，上記の3製剤の薬理学的活性は主にこのバルプロ酸によるものである6。気分障害を対象とした臨床研究では，バルプロ酸ナトリウム，バルプロ酸セミナトリウム，「バルプロエート」つまりバルプロ酸が用いられており，大多数ではバルプロ酸セミナトリウムが使用されている。

米国ではバルプロ酸7，英国ではバルプロ酸ナトリウムが双極性障害の治療として広く使われている。バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸セミナトリウムの用量は等価ではないことに留意することが重要である。ナトリウム含有量が多いことを考慮し，バルプロ酸ナトリウムを使用する場合はやや高用量（約10％）が必要である。

バルプロ酸，バルプロ酸セミナトリウム，バルプロ酸ナトリウムの有効性に差があるか否かは不明である。米国で行われた大規模な準実験的研究では，入院初期にバルプロ酸セミナトリウムの投与を受けた患者はバルプロ酸の投与を受けた患者に比べ，入院期間が約1.3倍であった8。バルプロ酸ナトリウム徐放剤（Epilim Chrono9）は1日1回の服用でよいが，他のバルプロ酸ナトリウム製剤やバルプロ酸セミナトリウム製剤は1日2回以上の服用が必要であることに注意する。

適応

いくつかの無作為化比較試験（RCT）では，バルプロ酸は躁病の治療に有効であることが示されており10, 11，奏効率は50％，治療必要例数（NNT）は2-4である12。ただし，否定的な結果に終わった大規模試験もある13。1件のRCTでは全体的な有効性はバルプロ酸よりリチウムの方が高かったが11，12週間の大規模な無作為化非盲検試験（n＝300）では，リチウムとバルプロ酸の急性躁病に対する有効性は同等であった14。バルプロ酸はリチウムが奏効しない場合に有効な可能性があり，リチウムが奏効しなかった，あるいは忍容性がなかった患者を対象とした小規模プラセボ対照RCT（n＝36）では，ヤング躁病評価尺度のスコアの減少幅の中央値はバルプロ酸群で54％，プラセボ群で5％であった15。バルプロ酸は，急性躁病に対して単剤で使用しても16，またリチウムと併用しても12，オランザピンより有効性が低いかもしれない。ネットワークメタ解析では，バルプロ酸はリチウムより有効性は低いが，忍容性は高いと報告されている17。

4件の小規模RCTのメタ解析では，バルプロ酸は双極性うつ病に対して有効であり，その効果量は小-中程度とされている18。2020年のメタ解析では，双極性うつ病に対する治療法21種類のなかでdivalproexが5番目に位置づけられた19。

非盲検研究では，バルプロ酸は双極性感情障害の予防に有効であると示唆されているが20，RCTのデータは限られている21, 22。Bowdenら23によると，主要評価項目である何らかの気分エピソードの発生までの時間にリチウム，バルプロ酸，プラセボで差はないが，バルプロ酸はいくつかの副次評価項目でリチウムとプラセボよりも優れていた。この研究に対しては，重症度が低い患者が選択されている，追跡期間が不十分である（1年）という批判ができるかもしれない。47週間の追跡調査を行った他のRCT21では，バルプロ酸とオランザピンの間で再燃率に差はなかったが，この試験ではプラセボ群がなく脱落率も高かったため，解釈が難しい。この試験の事後解析によると，急速交代型の患者はオランザピンよりもバルプロ酸に対して良好な早期反応を示したが，この優位性は持続しなかった22。急速交代型ではない患者の躁症状の1年後の転帰は，バルプロ酸よりもオランザピンの方が良好であった。急速交代型の患者を対象に，20ヵ月間にわたってリチウムとバルプロ酸を比較した別のRCTでは再燃率も脱落率も高く，バルプロ酸とリチウムの有効性の差は明らかではなかった24。最近行われたBALANCE試験では，リチウムはバルプロ酸に対して数字的に優れており，リチウムとバルプロ酸の併用はバルプロ酸単剤より統計学的に優れているとされた25。また，バルプロ酸とアリピプラゾールの併用は，バルプロ酸単剤より優れていた26。

英国国立医療技術評価機構（NICE）では，バルプロ酸を急性躁病エピソードへの第一選択として，またバルプロ酸と抗うつ薬の併用を急性うつ病エピソードの治療および予防として推奨している27。ただし，妊娠可能な女性には使用してはならないことは重要である27, 28。コクラン・レビューでは，バルプロ酸の予防効果を支持するエビデンスは限られていると結論しているが29，近年はこの適応に対する使用が大幅に増加している30。実際，米国では双極性障害に対してはリチウムが第一選択として推奨されているにもかかわらず，リチウムの使用は減り，バルプロ酸の使用が増加している31。

バルプロ酸は様々な原因から生じる攻撃的行動を治療するために使用されることがある32。ある非常に小規模なRCT（n＝16）では，統合失調症患者の敵意の改善において，リスペリドン単剤療法と比較してリスペリドンにバルプロ酸を追加する増強療法による利点はないことが示された33。ミラーイメージ研究では，安定した環境にいる統合失調症または双極性障害患者の激越をバルプロ酸が改善することが明らかになった34。

ある小規模プラセボ対照RCTでは，全般性不安障害に対するバルプロ酸について肯定的な結果が示されている35。

血漿中濃度

バルプロ酸の薬物動態は複雑で，3コンパートメントモデルに従い蛋白結合の飽和を示す。リチウムやカルバマゼピンに比べると，血漿中濃度モニタリングの有用性は低いと思われる36。バルプロ酸の血清中濃度と急性躁病の反応には線形の関連がある可能性があり，血清中濃度が55mg/L未満では効果はプラセボと同等で，94mg/Lを超えると最も効果があるとされているが37，これらのデータは弱い36。この血清中濃度は（てんかんに対する）基準範囲の上限値であり，実験から得られた値であることに注意する。維持期の最適な血清中濃度は不明であるが，少なくとも50mg/Lと考えられる38。急速に治療域の血漿中濃度を達成するために負荷用量を用いても，一般に忍容性は高い。血漿中濃度によってコンプライアンス不良や毒性を確認することもできる。

副作用

バルプロ酸は胃部不快感や高アンモニア血症の原因となり39，吐き気を起こすことがある。750mg/日を超える用量で開始すると嗜眠や錯乱が起こることがある。特にクロザピンと併用すると体重増加が著明になることがある40。バルプロ酸の投与を受けた患者の最大1/4に用量依存性の振戦が起こる41。このような場合は企図振戦や姿勢時振戦が問題になることが多いが，ごく少数の患者では認知機能低下に伴ってパーキンソニズムが生じる。これらの症状はバルプロ酸を中止すれば消失する42。

抜け毛の後に縮れた毛髪が生えてきたり，末梢浮腫，血小板減少，白血球減少，赤血球形成不全，膵炎が起こったりする場合もある43。女性では高アンドロゲン血症を起こし44，多嚢胞性卵巣に関与する可能性があるが，この関連性を支持するエビデンスには議論がある。また，バルプロ酸はヒトに対する主要な催奇形性物質である（Chapter 7の妊娠に関する項を参照）。ごく稀ではあるが，劇症肝不全を起こすこともある。若年小児に複数の抗けいれん薬を投与した場合に最もリスクが高い。肝機能検査（LFT）値の上昇（治療初期に多い45）がみられるすべての患者で，臨床的な評価に加えてアルブミンや凝固時間等，他の肝機能マーカーの検査も行うべきである。

バルプロ酸の多くの副作用は用量（最高血漿中濃度）に依存し，血漿中濃度が100mg/Lを超えると頻度および重症度が上昇する。1日1回投与であるバルプロ酸ナトリウムのChrono剤形では，従来の剤形ほど最高血漿中濃度が上昇しないので，忍容性はより良好であると考えられる。

バルプロ酸等の抗けいれん薬は自殺行動のリスク増加と関連付けられてきたが46，この知見は研究間で一貫していない47。うつ病患者48や，うつ病の発症リスクを増加させる他の抗けいれん薬の投与を受けている患者は，高リスクのサブグループであると考えられる49。

バルプロ酸は主に腎排泄され，一部はケトン体として排泄されて尿中ケトン体が偽陽性になることがあるので留意する。

治療前検査

NICEでは，バルプロ酸を投与する前に全血球数（FBC），LFT，体重［または体格指数（BMI）］の検査を行うことを推奨している（表2.3参照）。

表2.3　バルプロ酸：処方とモニタリング

適応 躁病，軽躁病，双極性うつ病，双極性感情障害の予防。精神疾患の攻撃性を抑える可能性がある（支持するデータは弱い）
ただし，バルプロ酸ナトリウムはてんかんのみに，バルプロ酸セミナトリウムは急性躁病のみに承認されている
処方前検査 FBCとLFTを行う。投与開始前に体重を測定することが望ましい
処方 反応と副作用をみながら増量する。負荷用量を用いることは可能で，一般的に忍容性は良好である
バルプロ酸ナトリウム徐放剤（Epilim Chrono9）は1日1回の投与でよい。その他の剤形はすべて1日2回以上投与する
血漿中濃度を測定すると，用量の適切性やコンプライアンスを確認できる。採血は次回投与の直前に行う
モニタリング 臨床的に適応となる場合はFBCとLFTを行う
体重（またはBMI）も測定する
中止 少なくとも1ヵ月かけて漸減する

投与中のモニタリング

NICEでは，6ヵ月毎にFBCとLFTを行い，BMIのモニタリングを継続することを推奨している。バルプロ酸の製品概要（SPC）では，投与開始後6ヵ月間はLFTの回数を増やし，肝酵素値の異常がみられた場合はアルブミンと凝固系の検査も含めることを推奨している。

中止

リチウムを中止すると双極性障害の自然経過が悪化するが，バルプロ酸を突然中止した場合にも同様の悪化が生じるか否かは不明である。ある小規模な後方視的観察研究では，その可能性が示唆されている50。さらにデータが蓄積されるまでは，バルプロ酸を中止するときは1ヵ月以上かけて漸減すべきである。

妊娠可能な女性に対する使用

バルプロ酸はヒトに対する催奇形性が確認されている。NICEでは，てんかんを有する女性に対しては他の抗けいれん薬の使用を推奨し51，妊娠可能な双極性障害の女性患者に対してバルプロ酸を処方すべきでないとしている27。英国医薬品医療製品規制庁（MHRA）はバルプロ酸のツールキットを公開し，患者やかかりつけ医，薬剤師，専門医が利用できる一連の資料を提供している52。

バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸セミナトリウムのツールキットおよび製品概要9, 53には，以下の記述がある。

  • 専門医（神経内科専門医または精神科専門医）の助言を受けずに妊娠可能な女性に開始すべきでない。
  • 挙児の希望がある女性でバルプロ酸が必要になった場合は，予防的に葉酸を処方すべきである。

躁病の女性は症状があるときに性的脱抑制になりやすい。計画外妊娠のリスクは一般女性よりも高い可能性がある（一般女性では妊娠の50％が計画外である）。

バルプロ酸の催奇形性はあまり認識されておらず，妊娠可能な女性でも避妊や予防的な葉酸投与の必要性について忠告されていないことが多い54, 55。胎児が子宮内でバルプロ酸に曝露すると，認知機能が障害される可能性もある56（Chapter 7の妊娠に関する項を参照）。現在では，バルプロ酸は50歳未満の女性に投与すべきではないという意見が大勢を占めており，いくつかの国ではこれらの女性患者におけるバルプロ酸の全面的な使用禁止が検討されている。

他の薬剤との相互作用

バルプロ酸は蛋白質との結合能が強く，アスピリン等の他の蛋白結合性の薬剤に置換されて毒性を起こすことがある。また，アスピリンはバルプロ酸の代謝を阻害するが，そのためには少なくともアスピリン300mgの用量が必要である57。一方，ワルファリン等の蛋白結合能がより弱い薬剤はバルプロ酸によって置換され，遊離状態の濃度が高くなり毒性を生じることがある。

バルプロ酸は肝臓で代謝され，CYP酵素を阻害する薬剤（例：エリスロマイシン，fluoxetine，シメチジン）はバルプロ酸の血漿中濃度を上昇させる。バルプロ酸は一部の薬剤のグルクロン酸抱合を阻害することによって，その血漿中濃度を上昇させる。このような薬剤の例として，三環系抗うつ薬（TCA；特にクロミプラミン58），ラモトリギン59，クエチアピン60，ワルファリン61，フェノバルビタールがある。バルプロ酸はオランザピンの血漿中濃度を著しく低下させる可能性もあるが，その機序は不明である62。

薬力学的相互作用も起こる。バルプロ酸の抗けいれん作用は，けいれん閾値を下げる薬剤（例：抗精神病薬）により拮抗される。体重増加は，クロザピンやオランザピン等の薬剤の併用で増悪することがある。

＜編集協力者コメント＞

バルプロ酸は躁病，双極性うつ病，維持のいずれにもエビデンスを有するが，日本では「躁病および躁うつ病の躁状態の治療」に効能・効果が認められていることには注意が必要かもしれない。

（仁王　進太郎）

参照文献
  1. Rosenberg G. The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees? Cell Mol Life Sci 2007; 64:2090–2103.
  2. Kuendgen A, et al. Valproic acid for the treatment of myeloid malignancies. Cancer 2007; 110:943–954.
  3. Atmaca A, et al. Valproic acid (VPA) in patients with refractory advanced cancer: a dose escalating phase I clinical trial. Br J Cancer 2007; 97:177–182.
  4. Hallas J, et al. Cancer risk in long-term users of valproate: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18:1714–1719.
  5. Gervain J, et al. Valproate reopens critical-period learning of absolute pitch. Front Syst Neurosci 2013; 7:1–11.
  6. Fisher C, et al. Sodium valproate or valproate semisodium: is there a difference in the treatment of bipolar disorder? Psychiatric Bull 2003; 27:446–448.
  7. Iqbal SU, et al. Divalproex sodium vs. valproic acid: drug utilization patterns, persistence rates and predictors of hospitalization among VA patients diagnosed with bipolar disorder. J Clin Pharm Ther 2007; 32:625–632.
  8. Wassef AA, et al. Lower effectiveness of divalproex versus valproic acid in a prospective, quasi-experimental clinical trial involving 9,260 psychiatric admissions. Am J Psychiatry 2005; 162:330–339.
  9. Sanofi. Summary of product characteristics. Epilim Chrono 500mg. 2020; https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6779 .
  10. Bowden CL, et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA 1994; 271:918–924.
  11. Freeman TW, et al. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 1992; 149:108–111.
  12. Nasrallah HA, et al. Carbamazepine and valproate for the treatment of bipolar disorder: a review of the literature. J Affect Disord 2006; 95:69–78.
  13. Hirschfeld RM, et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended-release in the acute treatment of mania. J Clin Psychiatry 2010; 71:426–432.
  14. Bowden C, et al. A 12-week, open, randomized trial comparing sodium valproate to lithium in patients with bipolar I disorder suffering from a manic episode. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23:254–262.
  15. Pope HG, Jr., et al. Valproate in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:62–68.
  16. Novick D, et al. Translation of randomised controlled trial findings into clinical practice: comparison of olanzapine and valproate in the EMBLEM study. Pharmacopsychiatry 2009; 42:145–152.
  17. Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378:1306–1315.
  18. Smith LA, et al. Valproate for the treatment of acute bipolar depression: systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2010; 122:1–9.
  19. Bahji A, et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 2020; 269:154–184.
  20. Calabrese JR, et al. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147:431–434.
  21. Tohen M, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47-week study. Am J Psychiatry 2003; 160:1263–1271.
  22. Suppes T, et al. Rapid versus non-rapid cycling as a predictor of response to olanzapine and divalproex sodium for bipolar mania and maintenance of remission: post hoc analyses of 47-week data. J Affect Disord 2005; 89:69–77.
  23. Bowden CL, et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481–489.
  24. Calabrese JR, et al. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152–2161.
  25. Geddes JR, et al. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 2010; 375:385–395.
  26. Marcus R, et al. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: a multicenter, double-blind, randomized study. Bipolar Disord 2011; 13:133–144.
  27. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical Guidance [CG198]. 2014 (Last updated February 2020); https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 .
  28. National Institute for Health and Care Excellence. Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. Clinical Guidance [CG192]. 2014 (Last updated: February 2020); https://www.nice.org.uk/guidance/cg192 .
  29. Cipriani A, et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10:CD003196.
  30. Hayes J, et al. Prescribing trends in bipolar disorder: cohort study in the United Kingdom THIN primary care database 1995–2009. PLoSOne 2011; 6:e28725.
  31. Lin Y, et al. Trends in prescriptions of lithium and other medications for patients with bipolar disorder in office-based practices in the United States: 1996–2015. J Affect Disord 2020; 276:883–889.
  32. Lindenmayer JP, et al. Use of sodium valproate in violent and aggressive behaviors: a critical review. J Clin Psychiatry 2000; 61:123–128.
  33. Citrome L, et al. Risperidone alone versus risperidone plus valproate in the treatment of patients with schizophrenia and hostility. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22:356–362.
  34. Gobbi G, et al. Efficacy of topiramate, valproate, and their combination on aggression/agitation behavior in patients with psychosis. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:467–473.
  35. Aliyev NA, et al. Valproate (depakine-chrono) in the acute treatment of outpatients with generalized anxiety disorder without psychiatric comorbidity: randomized, double-blind placebo-controlled study. Eur Psychiatry 2008; 23:109–114.
  36. Haymond J, et al. Does valproic acid warrant therapeutic drug monitoring in bipolar affective disorder? Ther Drug Monit 2010; 32:19–29.
  37. Allen MH, et al. Linear relationship of valproate serum concentration to response and optimal serum levels for acute mania. Am J Psychiatry 2006; 163:272–275.
  38. Taylor D, et al. Doses of carbamazepine and valproate in bipolar affective disorder. Psychiatric Bull 1997; 21:221–223.
  39. Segura-Bruna N, et al. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. Acta Neurol Scand 2006; 114:1–7.
  40. El-Khatib F, et al. Valproate, weight gain and carbohydrate craving: a gender study. Seizure 2007; 16:226–232.
  41. Zadikoff C, et al. Movement disorders in patients taking anticonvulsants. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78:147–151.
  42. Ristic AJ, et al. The frequency of reversible parkinsonism and cognitive decline associated with valproate treatment: a study of 364 patients with different types of epilepsy. Epilepsia 2006; 47:2183–2185.
  43. Gerstner T, et al. Valproic acid-induced pancreatitis: 16 new cases and a review of the literature. J Gastroenterol 2007; 42:39–48.
  44. Joffe H, et al. Valproate is associated with new-onset oligoamenorrhea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2006; 59:1078–1086.
  45. Bjornsson E. Hepatotoxicity associated with antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand 2008; 118:281–290.
  46. Patorno E, et al. Anticonvulsant medications and the risk of suicide, attempted suicide, or violent death. JAMA 2010; 303:1401–1409.
  47. Gibbons RD, et al. Relationship between antiepileptic drugs and suicide attempts in patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:1354–1360.
  48. Arana A, et al. Suicide-related events in patients treated with antiepileptic drugs. N Engl J Med 2010; 363:542–551.
  49. Andersohn F, et al. Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self-harm or suicidal behavior. Neurology 2010; 75:335–340.
  50. Franks MA, et al. Bouncing back: is the bipolar rebound phenomenon peculiar to lithium? A retrospective naturalistic study. J Psychopharmacol 2008; 22:452–456.
  51. National Institute for Health and Clinical Excellence. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guidance 137. 2012 (Last updated February 2016); https://www.nice.org.uk/guidance/cg137 .
  52. GOV.UK Guidance. Valproate use by women and girls. 2020; https://www.gov.uk/guidance/valproate-use-by-women-and-girls .
  53. Sanofi. Summary of product characteristics. Depakote 250mg tablets. 2020; https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/25929 .
  54. James L, et al. Informing patients of the teratogenic potential of mood stabilising drugs; a case notes review of the practice of psychiatrists. J Psychopharmacol 2007; 21:815–819.
  55. James L, et al. Mood stabilizers and teratogenicity – prescribing practice and awareness amongst practising psychiatrists. J Mental Health 2009; 18:137–143.
  56. Meador KJ, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360:1597–1605.
  57. Sandson NB, et al. An interaction between aspirin and valproate: the relevance of plasma protein displacement drug-drug interactions. Am J Psychiatry 2006; 163:1891–1896.
  58. Fehr C, et al. Increase in serum clomipramine concentrations caused by valproate. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:493–494.
  59. Morris RG, et al. Clinical study of lamotrigine and valproic acid in patients with epilepsy: using a drug interaction to advantage? Ther Drug Monit 2000; 22:656–660.
  60. Aichhorn W, et al. Influence of age, gender, body weight and valproate comedication on quetiapine plasma concentrations. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21:81–85.
  61. Gunes A, et al. Inhibitory effect of valproic acid on cytochrome P450 2C9 activity in epilepsy patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007; 100:383–386.
  62. Bergemann N, et al. Valproate lowers plasma concentration of olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:432–434.