モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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カルバマゼピン

作用機序1

カルバマゼピンは電位依存性ナトリウムチャネルを遮断し，ニューロン発火の反復を抑制する。これによってグルタミン酸の放出が減少し，ドパミンとノルアドレナリンのターンオーバーが減少する。カルバマゼピンの分子構造はTCAと類似している。

oxcarbazepine（カルバマゼピンの構造誘導体）は電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するだけでなく，カリウムコンダクタンスを増大させ，高電位活性化型カルシウムチャネルを調節する。

剤形

カルバマゼピンには，液剤，チュアブル錠，即放性または徐放性の錠剤がある。従来の製剤は通常1日に2-3回服用しなければならないが，徐放剤は1日に1-2回の服用でよく，血清中濃度が安定し，忍容性も改善することが多い。この製剤はバイオアベイラビリティが低く，10-15％の増量が必要となる場合がある。

適応

カルバマゼピンは，主に抗けいれん薬として，てんかんの大発作と焦点発作の治療に使用されている。三叉神経痛の治療にも使用され，英国ではリチウムが奏効しない双極性障害の治療に対しても承認されている。

躁病の治療としては，2件のプラセボ対照無作為化試験でカルバマゼピン徐放剤の有効性が示されており，いずれの試験でもカルバマゼピン群の奏効率はプラセボ群の2倍であった2, 3。カルバマゼピンの忍容性はそれほど良好ではなく，めまい，傾眠，悪心の発生率が高かった。他の研究では，カルバマゼピン単剤はカルバマゼピンとオランザピンの併用と同等の有効性があった4。NICEでは，カルバマゼピンを躁病の第一選択としては推奨していない5。コクラン・レビューでは，双極性障害の急性期治療におけるoxcarbazepineについて，方法の質が十分である試験が不足しているため，その有効性および許容性について情報を提示できないと結論付けた6。

非盲検研究では，カルバマゼピン単剤は双極性うつ病にやや有効であることが示唆されている7。しかし，他の治療法を支持するエビデンスの方が強いことに注意する必要がある（本Chapterの「双極性うつ病」の項を参照）。カルバマゼピンは，単剤8または増強療法9で単極性うつ病にも有用かもしれない。

カルバマゼピンは一般的に，双極性障害の予防としてはリチウムより有効性が低いと考えられており10，いくつかの研究では奏効率は低く，脱落率が高いことが報告されている。メタ解析（n＝464）では，リチウムとカルバマゼピンの有効性に有意差は認められなかったが，副作用による治療脱落率はカルバマゼピンの投与を受けている患者の方が高かった11。自殺行動を減らすという点ではカルバマゼピンよりリチウムの方が優れていると考えられているが12，データは一貫せず13，カルバマゼピンは自殺予防効果がある可能性もある14。NICEは，カルバマゼピンは予防薬としては第三選択としており5，本指針の発表以降に得られたデータはこの位置づけを支持している15。3件の小規模な研究では，カルバマゼピンの関連物質であるoxcarbazepineは他の気分安定薬と併用すれば，ある程度の予防効果があるかもしれないと示唆している16-18。

アルコール離脱症状の治療におけるカルバマゼピンの使用を支持するデータ19があるが，初期に高用量の投与が必要で忍容性が不良であることが多い。コクラン・レビューでは，アルコール離脱症状に対してカルバマゼピンを使用するエビデンスは不十分であると判断している20。カルバマゼピンは統合失調症患者の攻撃的行動を治療するためにも使用されているが21，データの質が低く，作用機序も不明である。パニック障害，境界性パーソナリティ障害，挿間性制御障害等，様々な精神疾患に対するカルバマゼピンの使用について，多数の症例報告や対照群なしの症例集積研究がある。

血漿中濃度

カルバマゼピンを抗けいれん薬として使用する場合，治療域は一般に4-12mg/Lと考えられているが，これを支持するエビデンスは強くない。気分障害では少なくとも600mg/日の用量で，少なくとも7mg/Lの血漿中濃度が必要と考えられるが22，これについても知見は一貫していない4, 8, 23。12mg/Lを超える濃度では，より高率で副作用が問題となる。

カルバマゼピンの血清中濃度は投与間隔内で著明に変動する。したがって，個々の患者で血清中濃度の再現性が見込まれる時間に検査を行うことが重要である。最も適したモニタリング法は1日の最初の服用直前にトラフ値を測定することである。

カルバマゼピンは肝酵素を誘導し，カルバマゼピン自体の代謝と一部の抗精神病薬等の薬剤の代謝を促進する。最初の血漿中半減期は約30時間であるが，長期間の使用で約12時間に減少する。したがって，増量から2-4週間後に血漿中濃度を測定して目標濃度が保たれていることを確かめるべきである。

気分安定薬としてのカルバマゼピンの有効性を示した臨床試験のほとんどでは，英国の実臨床で一般に処方されるよりかなり高用量（800-1,200mg/日）が使用されている24。

副作用1

カルバマゼピン治療に関連する主な副作用は，めまい，複視，傾眠，運動失調，悪心，頭痛である。これらの副作用は，低用量から開始して徐々に増量すれば避けられるかもしれない。最高血中濃度を高くしないためには，分割投与や徐放剤が有用かもしれない。口渇，浮腫，低ナトリウム血症もよくみられる。性機能障害が起こることがあり，これはおそらくテストステロン濃度の減少によって起こると思われる25。カルバマゼピンを使用している患者の約3％で全身性の紅斑性皮疹が生じる。重度の剥離性皮膚反応が稀にみられ，脆弱性は遺伝的に決定されているため26，患者が漢民族系またはタイ系の場合はカルバマゼピンを処方する前に遺伝子検査を行うことが推奨される。カルバマゼピンはヒトに対する催奇形性物質として知られている（Chapter 7を参照）。

カルバマゼピンは一般に，慢性の白血球（WBC）数減少を起こす。無顆粒球症や再生不良性貧血の発生率は20,000例に1例である27。アルカリホスファターゼ（ALP）とγ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）の上昇がよくみられる（GGTが正常値の2-3倍であれば，ほとんど問題にならない28）。遅延型多臓器過敏反応が稀にみられ，主に様々な皮膚反応，WBC数減少，肝機能値異常を呈し，死亡例が報告されている28, 29。これらの事象の発症時期は決まっていない。

一部の抗けいれん薬は自殺行動のリスク増加と関連している。カルバマゼピンについては，一般集団においても30, 31，特に双極性障害患者においても32，自殺行動との関連性は認められていない。

治療前検査

NICEでは，投与前の検査として尿素と電解質（U&E），FBC，LFTを推奨している（表2.4参照）。投与開始前に体重も測定することが望ましい。

表2.4　カルバマゼピン：処方とモニタリング

適応 躁病（第一選択ではない），双極性うつ病（エビデンスは弱い），単極性うつ病（エビデンスは弱い），双極性障害の予防（抗精神病薬とバルプロ酸に次ぐ第三選択）。アルコール離脱（忍容性が低い可能性がある）
カルバマゼピンはリチウムが奏効しない双極性障害の治療薬として承認されている
投与前検査 U&E，FBC，LFT。投与開始前に体重を測定することが望ましい
処方 反応と副作用をみながら増量する。100-200mg 1日2回から開始し，400mg 1日2回を目指す（さらに高用量が必要な場合もある）
徐放剤（Tegretol Retard）は1日1-2回の投与でよく，血清中濃度の変動も少ないため，一般に忍容性が他剤よりも良好
血漿中濃度を測定すると，用量の適切性やコンプライアンスを確認できる。採血は次回投与の直前に行う。カルバマゼピンはカルバマゼピン自体の代謝を誘導する。血清中濃度を測定するのであれば，増量から1ヵ月後に再検査を行うべきである
モニタリング 臨床的に適応となる場合はU&E，FBC，LFTを行う
体重（またはBMI）も測定する
中止 少なくとも1ヵ月かけて漸減する

投与中のモニタリング

NICEでは，投与開始から6ヵ月毎にU&E，FBC，LFTを行い，体重（またはBMI）についてもモニタリングを継続すべきであると推奨している。

中止

リチウムを突然中止すると双極性障害の自然経過が悪化するが，カルバマゼピンを突然中止した場合にも同様の悪化が生じるか否かは不明である。1件の小規模な症例集積研究（n＝6）では，1例の患者が中断後1ヵ月以内にうつ病を発症し33，もう1件の小規模な症例集積研究（n＝4）では3例の患者が3ヵ月以内に気分障害を再発した34。さらにデータが蓄積されるまでは，カルバマゼピンを中止する場合は1ヵ月以上かけて漸減すべきである。

妊娠可能な女性に対する使用

カルバマゼピンはヒトに対する催奇形性物質として知られている（Chapter 7を参照）。

躁病の女性は性的脱抑制になりやすい。計画外妊娠のリスクは一般女性よりも高い可能性がある（一般女性では妊娠の50％が計画外である）。カルバマゼピンの使用が避けられない場合は適切な避妊手段をとることを確認し（カルバマゼピンと経口避妊薬の相互作用については以下に示す），予防的に葉酸を処方すべきである。

他の薬剤との相互作用35-38

カルバマゼピンは肝臓のシトクロム酵素を強力に誘導し，CYP3A4で代謝される。カルバマゼピンを投与すると，ほとんどの抗うつ薬と抗精神病薬，ベンゾジアゼピン系薬剤，ワルファリン，ゾルピデム，一部のコリンエステラーゼ阻害薬，メサドン，チロキシン，テオフィリン，エストロゲン，その他のステロイドの血漿中濃度が低下する可能性があり，治療の失敗につながる。避妊が必要な場合は，少なくとも50μgのエストロゲンを含む製剤か，ホルモン剤以外の方法を使用すべきである。CYP3A4を阻害する薬剤は，カルバマゼピンの血漿中濃度を上昇させて毒性を招くおそれがある。例として，フルコナゾール，シメチジン，ジルチアゼム，ベラパミル，エリスロマイシン，一部のSSRIが挙げられる。

薬力学的相互作用も起こる。カルバマゼピンの抗けいれん作用はけいれん閾値を下げる薬剤（例：抗精神病薬，抗うつ薬）によって減弱する。カルバマゼピンによる好中球減少の可能性は骨髄抑制のリスクがある薬剤（例：クロザピン）によって増加することがあり，低ナトリウム血症のリスクはナトリウムを枯渇させる可能性のある薬剤（例：利尿薬）で増加することがある。カルバマゼピンとリチウムの併用による神経毒性が報告されているが，稀である。カルバマゼピンの相互作用に関する詳細なレビューは，Applied Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Psychopharmacological Agents39のChapter 17を参照のこと。

カルバマゼピンはTCAと構造が似ているため，理論上モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）の中止後14日以内には投与すべきでない。

＜編集協力者コメント＞

カルバマゼピンは，本邦の大熊らによって双極性障害に対する効果が確認された薬剤である。躁病，双極性うつ病，維持のいずれにもエビデンスを有するが，日本では「躁病，躁うつ病の躁状態，統合失調症の興奮状態」に効能・効果が認められていることには注意が必要かもしれない。
（Okuma T, et al. Comparison of the antimanic efficacy of carbamazepine and lithium carbonate by double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry. 1990;23（3）:143-50.）

（仁王　進太郎）

参照文献
  1. Novartis Pharmaceuticals UK Limited. Summary of product characteristics. Tegretol tablets 100mg, 200mg, 400mg. 2020; https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/1328 .
  2. Weisler RH, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for bipolar disorder patients with manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 2004; 65:478–484.
  3. Weisler RH, et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2005; 66:323–330.
  4. Tohen M, et al. Olanzapine plus carbamazepine v. carbamazepine alone in treating manic episodes. Br J Psychiatry 2008; 192:135–143.
  5. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical Guidance 185 [CG185]. 2014 (Last updated February 2020); https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 .
  6. Vasudev A, et al. Oxcarbazepine for acute affective episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2011; Cd004857.
  7. Dilsaver SC, et al. Treatment of bipolar depression with carbamazepine: results of an open study. Biol Psychiatry 1996; 40:935–937.
  8. Zhang ZJ, et al. The effectiveness of carbamazepine in unipolar depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Affect Disord 2008; 109:91–97.
  9. Kramlinger KG, et al. The addition of lithium to carbamazepine. Antidepressant efficacy in treatment-resistant depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:794–800.
  10. Nasrallah HA, et al. Carbamazepine and valproate for the treatment of bipolar disorder: a review of the literature. J Affect Disord 2006; 95:69–78.
  11. Ceron-Litvoc D, et al. Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. Human Psychopharmacol 2009; 24:19–28.
  12. Kleindienst N, et al. Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder: results of the MAP study. Neuropsychobiology 2000; 42 Suppl 1:2–10.
  13. Yerevanian BI, et al. Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior. Part I: lithium, divalproex and carbamazepine. J Affect Disord 2007; 103:5–11.
  14. Tsai CJ, et al. The rapid suicide protection of mood stabilizers on patients with bipolar disorder: a nationwide observational cohort study in Taiwan. J Affect Disord 2016; 196:71–77.
  15. Peselow ED, et al. Prophylactic efficacy of lithium, valproic acid, and carbamazepine in the maintenance phase of bipolar disorder: a naturalistic study. Int Clin Psychopharmacol 2016; 31:218–223.
  16. Vieta E, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled prophylaxis trial of oxcarbazepine as adjunctive treatment to lithium in the long-term treatment of bipolar I and II disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:445–452.
  17. Conway CR, et al. An open-label trial of adjunctive oxcarbazepine for bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:95–97.
  18. Juruena MF, et al. Bipolar I and II disorder residual symptoms: oxcarbazepine and carbamazepine as add-on treatment to lithium in a double-blind, randomized trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33:94–99.
  19. Malcolm R, et al. The effects of carbamazepine and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial. J Gen Intern Med 2002; 17:349–355.
  20. Minozzi S, et al. Anticonvulsants for alcohol withdrawal. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD005064.
  21. Brieden T, et al. Psychopharmacological treatment of aggression in schizophrenic patients. Pharmacopsychiatry 2002; 35:83–89.
  22. Taylor D, et al. Doses of carbamazepine and valproate in bipolar affective disorder. Psychiatric Bull 1997; 21:221–223.
  23. Simhandl C, et al. The comparative efficacy of carbamazepine low and high serum level and lithium carbonate in the prophylaxis of affective disorders. J Affect Disord 1993; 28:221–231.
  24. Taylor DM, et al. Prescribing and monitoring of carbamazepine and valproate – a case note review. Psychiatric Bull 2000; 24:174–177.
  25. Lossius MI, et al. Reversible effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in men and women with epilepsy–a prospective randomized double-blind withdrawal study. Epilepsia 2007; 48:1875–1882.
  26. Hung SI, et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics 2006; 16:297–306.
  27. Kaufman DW, et al. Drugs in the aetiology of agranulocytosis and aplastic anaemia. Eur J Haematol Suppl 1996; 60:23–30.
  28. Bjornsson E. Hepatotoxicity associated with antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand 2008; 118:281–290.
  29. Ganeva M, et al. Carbamazepine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and brief review. Int J Dermatol 2008; 47:853–860.
  30. Patorno E, et al. Anticonvulsant medications and the risk of suicide, attempted suicide, or violent death. JAMA 2010; 303:1401–1409.
  31. Andersohn F, et al. Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of self-harm or suicidal behavior. Neurology 2010; 75:335–340.
  32. Gibbons RD, et al. Relationship between antiepileptic drugs and suicide attempts in patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:1354–1360.
  33. Macritchie KA, et al. Does ‘rebound mania’ occur after stopping carbamazepine? A pilot study. J Psychopharmacol 2000; 14:266–268.
  34. Franks MA, et al. Bouncing back: is the bipolar rebound phenomenon peculiar to lithium? A retrospective naturalistic study. J Psychopharmacol 2008; 22:452–456.
  35. Spina E, et al. Clinical significance of pharmacokinetic interactions between antiepileptic and psychotropic drugs. Epilepsia 2002; 43 Suppl 2:37–44.
  36. Patsalos PN, et al. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2002; 43:365–385.
  37. Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS Drugs 2002; 16:263–272.
  38. Citrome L, et al. Pharmacokinetics of aripiprazole and concomitant carbamazepine. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:279–283.
  39. Taylor D, et al. Clinically significant interactions with mood stabilisers, inM Jann, S Penzak, L Cohen, eds. Applied clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychopharmacological agents. Switzerland: ADIS 2016; 423–449.