モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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クロザピンに代わる選択肢

クロザピンは標準的な抗精神病薬による適切な治療に抵抗性であることが示された統合失調症に対し，有効性を示す最も強いエビデンスがある。治療抵抗性が確認された場合は，クロザピンの投与を遅らせたり保留したりすべきではない1, 2。クロザピン以外の抗精神病薬を順次試したり，最新の薬剤を試したりすることが一般によく行われているが，このような方法を支持する説得力のある研究はない。毒性や，患者による服薬拒否またはモニタリング上の必須検査の遵守拒否によりクロザピンが使用できない場合，他の薬剤や併用療法を試みることもあるが（表1.37参照），実際には，良好な結果は得られないことが多い。全般的に有効性および安全性/忍容性に関する長期データが欠けている。

これまでのデータでは，特に抗精神病薬の選択という点で各薬物療法での差はみられないが3, 4，多剤併用に移行する前にまずは単剤療法を行うべきであろう。実際には，おそらくオランザピンが承認用量を超えて単剤療法として使用されることが最も多い。そうした治療が奏効しなかった場合に，2つ目の抗精神病薬（amisulpride等）を追加することが次に考えられる方法であるが，抗精神病薬の併用療法に伴うリスク・ベネフィットのバランスはまだ明らかでないことが多い5。クロザピンの後の抗精神病薬治療に関する研究ではこれらの知見が広く確認され，クロザピンの再導入とオランザピンの投与が，何らかの理由でクロザピンを中止した患者において最も有効性と安全性の高い治療選択肢として支持された6。一般的な方法ではないが，ミノサイクリンやオンダンセトロンは毒性が少なく，忍容性が高いという利点がある。隠れたアドヒアランス不良の回避が臨床的優先事項である場合には，デポ剤/LAIも選択肢となる。

以下に挙げた治療法の多くは実験的なものであり，入手しにくい薬剤もある（例：グリシン，D-セリン，sarcosine）。いずれの投与法も採用する前に，引用元文献を参照すべきである。適応外処方を行う場合は，特に注意してそのことを患者に伝え，より実験的な治療法で起こりうる副作用について理解しているか確認する。

治療抵抗性統合失調症に対するクロザピン以外の薬剤による治療は，現在活発な研究分野である。グルタミン酸作動薬は5-HT2A逆作動薬8と同様，有望である可能性がある（一方でbitopertinは不活性である7）。

表1.37　クロザピンに代わる選択肢

治療法 コメント
アロプリノール300-600mg/日（＋抗精神病薬）9-12 アデノシン伝達を増強し，ドパミンの作用を弱める可能性がある。効果を支持するRCTが3件ある9, 10, 12
amisulpride13（1,200mg/日まで） 小規模非盲検試験が1件ある
抗精神病薬の多剤併用 様々な抗精神病薬の併用が報告されている。データは少なく，症例報告や非盲検試験，観察研究の形式が主である
アリピプラゾール14, 15（15-30mg/日） リスペリドンやオランザピン（＋他の薬剤）が奏効しなかった場合にある程度の効果があることを示唆するRCTが1件ある。高用量使用（60mg/日）の報告もある16
アセナピン（＋抗精神病薬）17 症例報告が2件ある
ベキサロテン75mg/日18（＋抗精神病薬） レチノイド受容体作動薬。治療抵抗例ではないが，最適な治療が行われなかった患者を対象としたRCT（n＝90）では，陽性症状に注目に値する効果があることが示唆されている
ブロナンセリン（＋抗精神病薬）19 日本および韓国で承認された非定型抗精神病薬。症例集積研究1件により本剤が有効かつ忍容性に優れることが示されている
CBT20 非薬物療法は必ず検討すべきである
セレコキシブ＋リスペリドン21（400mg＋6mg/日） COX-2阻害薬は免疫反応を調節し，グルタミン酸関連の細胞死を防ぐ可能性がある。主な症状すべてに有益な効果を示したRCTが1件ある。心血管疾患による死亡率上昇との関連が指摘されている
脳深部刺激療法（DBS） 側坐核（NAcc）と前帯状皮質膝下部（膝下ACC）を標的とするDBSの有効性が，治療抵抗性統合失調症の患者7例中4例で示されている22
ドネペジル5-10mg/日（＋抗精神病薬）23-25 3件のRCTがある。2件では認知機能や陰性症状に対する軽微な効果が示されているが23, 25，1件は否定的な結果である24
D-アラニン100mg/kg/日（＋抗精神病薬）26 グリシン（NMDA）受容体作動薬。肯定的なRCTが1件ある
D-セリン30mg/kg/日（＋オランザピン）27 グリシン（NMDA）受容体作動薬。肯定的なRCTが1件ある
D-セリン 単剤療法として3gまで28 陰性症状が改善されたというRCTが1件あるが，陽性症状に対しては高用量オランザピンよりも効果が少なかった
ECT29 非盲検試験では，後方視的研究と同様，中程度の効果が示唆されている30。臨床では最終手段として使用されることが多いが，短期的31，長期的32に奏効する可能性がある
エストラジオール100-200mcg経皮/日（＋抗精神病薬）33 エストロゲンは精神保護作用および/または抗精神病作用がある可能性がある。妊娠可能年齢の女性を対象としたRCT（n＝183）により，特に高用量で陽性症状に効果があることが示唆された。禁忌として，閉経後であること，深部静脈血栓症（VTE），脳卒中，乳癌，前兆を伴う片頭痛の既往があることに留意する。長期にわたるエストラジオール単独刺激により子宮内膜増殖症および悪性腫瘍のリスクが高まるため，内分泌専門医への相談を検討する。男性におけるエビデンスはない
ファモチジン100mg 1日2回＋抗精神病薬34 H2受容体拮抗薬。1件の短期（4週間）RCTでは，PANSS総スコアとCGIスコアがいくらか改善されている
イチョウ葉エキス（＋抗精神病薬）6, 7 ハロペリドールとの併用は効果がある可能性がある。さらなる副作用をもたらす可能性は低いが，臨床経験は限られている
ルラシドン240mg/日まで35（＋ボルチオキセチン） ルラシドンの標準用量投与と高用量投与を比較した1件のRCTでは，治療抵抗性統合失調症患者（TRS）に最長24週間投与したときの改善は同程度であった36。忍容性は良好であると思われ，有効である可能性はあるが，クロザピン比較群が含まれていない。小規模症例集積研究において，ボルチオキセチンのルラシドンへの追加は効果があった37
メマンチン20mg/日（＋抗精神病薬）38-40 NMDA受容体拮抗薬。RCTが2件ある。規模がより大きいRCT（n＝138）では否定的な結果で，規模が小さい試験（n＝21）では，クロザピンに追加することで陽性症状と陰性症状が改善した。治療抵抗例ではない統合失調症患者を対象とした他の試験では，メマンチンをリスペリドンに追加することで陰性症状が改善した
ミアンセリン＋FGA 30mg/日32 5-HT2受容体拮抗薬。1件の小規模RCTでは肯定的な結果が得られている
ミノサイクリン200mg/日（＋抗精神病薬）41, 42 抗炎症作用および神経保護作用があると考えられる。1件の非盲検試験（n＝22）と1件のRCT（n＝54）では，陰性症状と認知機能に良好な効果があることが示唆されている。クロザピン増強療法としてミノサイクリンを使用した1件のRCT（n＝50）もある43。初期精神病における神経保護作用を示すRCTのエビデンスがある44
ミルタザピン30mg/日（＋抗精神病薬）45-47 5-HT2受容体拮抗薬。2件のRCTがあり，1件は否定的46，1件は肯定的45である。主として陽性症状に効果があると思われる
N-アセチルシステイン2g/日（＋抗精神病薬）40 陰性症状とアカシジアの発現率に少々の効果があることを示唆するRCTが1件ある。別のRCTでは慢性期の統合失調症に効果が示されている48。600mg/日で治療に成功した症例報告がある49。大規模RCTが実施中である50
オランザピン51-565-25mg/日 効果を支持する良質な研究はいくつかあるが，臨床経験での効果はさほどではない。患者によっては中等度の反応を示すことがある
オランザピン57-6330-60mg/日 効果があるとする文献，ないとする文献があるが，効果的である可能性はある。高用量オランザピンでは非定型性が失われ64，代謝系の大きな変調63のため忍容性が低い65場合もある
オランザピン＋amisulpride66（800mg/日まで） 効果を示唆する小規模な非盲検試験がある
オランザピン＋アリピプラゾール67 有効性を示唆する症例報告が1件ある。代謝毒性が軽減する可能性がある
オランザピン＋グリシン68（0.8g/kg/日） 臨床的に有意な陰性症状の改善を示唆する，小規模な二重盲検クロスオーバー試験がある
オランザピン＋ラモトリギン65, 69（400mg/日まで） 報告では一貫した所見に欠け，説得力のあるものはない。通常，ラモトリギンは忍容性が良好で，ラモトリギン併用は，理論上は合理的である
オランザピン＋リスペリドン70（様々な用量） 小規模研究で，各薬剤を順に試してみて奏効しなかった場合でも，一部の患者では併用が奏効する可能性があることが示唆されている
オランザピン＋スルピリド71（600mg/日） 気分症状を改善するといういくらかのエビデンスがある
オメガ-3脂肪酸72, 73 有効性が示唆されるが，データは非常に少ない
オンダンセトロン8mg/日（＋抗精神病薬） RCTのシステマティック・レビューでは，陰性症状と総合精神病理尺度の改善が示された。認知機能への効果については結論が出ていない74
パリペリドンLAI クロザピンからパリペリドン3ヵ月製剤に切り替えた少数の患者において，内分泌および肝機能パラメータが改善し，抗精神病薬への曝露が減少した。臨床転帰に関するデータはない75
pimavanserin（＋抗精神病薬） クロザピンが奏効しなかった患者6例を含む10例において，pimavanserinの単剤療法，あるいはクロザピンや他の抗精神病薬の補助薬としての投与により臨床的改善が認められた76
propentofylline＋リスペリドン77（900mg＋6mg/日） 陽性症状に対していくらか有効であることを示唆するRCTが1件ある
クエチアピン78-81 エビデンスは非常に少なく，臨床経験も芳しくない。高用量（> 1,200mg/日）が用いられたこともあるが，さらに有効であるわけではない82
クエチアピン＋amisulpride83 1件の観察研究（n＝19）で有用性が示唆されている。平均投与量はクエチアピンが700mg，amisulprideが950mgであった
クエチアピン＋ハロペリドール84 症例報告が2件ある
ラロキシフェン60-120mg/日（＋抗精神病薬）85 選択的エストロゲン受容体調節薬。長期的なリスクなしでエストラジオール様の効果が得られる可能性がある。閉経後の治療抵抗性統合失調症患者における1件の症例報告85がある。非治療抵抗性例については，2件の重複した肯定的な試験86, 87および1件の否定的な試験88によるデータが相反している。治療抵抗性の女性を対象とした肯定的なRCTが1件ある89。男性におけるエビデンスはない
リルゾール100mg/日＋リスペリドン6mg/日まで90 グルタミン酸調節薬。陰性症状に対して改善を示すRCTが1件ある
リスペリドン91-934-8mg/日 真の治療抵抗性統合失調症に対する有効性については疑問があるが，有効性を示唆するエビデンスもいくつかある。グリシン68やラモトリギン60，他の非定型薬94との併用を考慮してもよい
リスペリドンLAI 50/100mg 2週毎95 1件のRCTでは，いずれの用量でも治療抵抗性統合失調症に効果がみられた。持効性注射剤100mg投与での血漿中濃度は，リスペリドン経口剤6-8mg/日と同等であった
ritanserin＋リスペリドン（12mg＋6mg/日）96 5-HT2A/2C受容体拮抗薬。陰性症状に対する小さな効果を示唆するRCTが1件ある
sarcosine（2g/日）97, 98（＋抗精神病薬） グリシンの作用を高める。効果を支持するRCTが2件ある
sertindole99（12-24mg/日） 1件の大規模RCT（1996-1998年に実施され，2011年に発表）では，高い効果とリスペリドンとの同等性が示唆されている。被験者の約半数が治療反応を示した。他のRCT100では，クロザピンに追加しても全く効果はみられなかった。臨床での経験はほとんどない
トピラマート（300mg/日）（＋抗精神病薬）101 1件のRCTで小さな効果が示されている。体重減少がみられる。認知機能に対する副作用の可能性がある
反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）102-104 結果は相反している
ウルソデオキシコール酸105 症例報告が1件ある
バルプロ酸106 効果について疑問はあるが，明らかな気分症状が認められる場合は有益かもしれない
抑肝散（＋抗精神病薬）107 日本の漢方薬。D2および5-HT1A受容体の部分作動薬，ならびに5-HT2Aおよびグルタミン酸受容体の拮抗薬。興奮/敵意の症状において多少の効果の可能性がある
ゾテピン300mg/日108 1件の研究では，クロザピンから切り替えた場合にも増悪しない患者がいることが示された
ziprasidone 80-160mg/日109-111 良質なRCTが2件ある。1 件111では治療抵抗性統合失調症に対してクロルプロマジンよりも有効，もう1件109では治療不耐/治療抵抗例においてクロザピンと同程度の有効性があることが示唆されている。しかし，臨床での結果は芳しくない。治療域以上の用量を投与しても有益ではない112

注：本表の治療法の順序はアルファベット順であり，好ましさの順序ではない。

治療抵抗性統合失調症─クロザピンに代わる選択肢：要約

治療法 例 コメント エビデンスの強さ
クロザピン以外の抗精神病薬を標準用量または高用量で投与する単剤療法 アリピプラゾール15-30mg/日
オランザピン25-40mg/日 		治療抵抗性統合失調症におけるクロザピン以外の抗精神病薬の有効性を示すエビデンスは少ない。オランザピンの承認用量を超えた使用については有効性を示唆するいくらかのデータもあるが，代謝性の副作用のリスクがある 非常に弱い±
クロザピン以外の抗精神病薬の多剤併用 amisulpride＋オランザピン
クエチアピン＋amisulpride
アリピプラゾール＋オランザピン 		実臨床では多剤併用がよく行われる。比較対照試験によるエビデンスは少ないが，非盲検試験と実臨床データからある程度の有効性が示唆されている。副作用の問題が増大する 弱い+
抗精神病薬の補助薬としての抗炎症薬 N-アセチルシステイン，NSAIDs，ミノサイクリン，エストロゲン，アスピリン，オメガ-3脂肪酸 抗炎症作用をもつ多様な薬剤の一群が，補助薬として検討されている。陰性症状と認知機能に効果がある可能性があるが，これまでのところ症例数が少ない 非常に弱い±
補助薬としてのNMDA受容体調節薬 メマンチン，グリシン，D-セリン，sarcosine 実臨床ではほとんど使用されない。陰性症状にいくらかの効果があるかもしれない 非常に弱い±
物理的治療法 ECT，rTMS，tDCS，DBS クロザピンの補助療法として最もよいエビデンスがあるのはECTである。それ以外はまだ大部分が実験的である 中程度++
抗うつ薬の補助投与 ミルタザピン，ボルチオキセチン，SSRI 報告されている限られたデータから，陰性症状と認知機能に対するわずかな効果が示唆される 弱い+
抗けいれん薬の補助投与 ラモトリギン，トピラマート，バルプロ酸ナトリウム，カルバマゼピン クロザピンとクロザピン以外の抗精神病薬が含まれており，データの解釈が難しい。効果はよくてもわずか 弱い+
心理療法 CBT 知見は相反しており，効果は小さい 非常に弱い±
＜編集協力者コメント＞

クロザピンは治療抵抗性統合失調症に対して唯一適応のある薬剤であり，同等の効果が期待できる代替薬は現在のところない。このため，患者がクロザピン治療を希望しない場合や，忍容性の観点からクロザピンの中止が必要となった場合には，限られたエビデンスに基づく治療法を個々の症例に応じて選択する形となる。治療抵抗性統合失調症に対し，クロザピンのように優れた有効性をもつ治療法の開発が待たれる。

（水野　裕也）

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