モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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ハンチントン病の薬物療法

ハンチントン病（HD）は遺伝性疾患で，疾患の進行に伴い，線条体と大脳皮質でニューロンの変性が緩徐に進行する1。西側諸国での有病率は 10 万人あたり 10.6-13.7 人である1。変異したハンチントン蛋白がいくつかの機序によりニューロン損傷およびニューロン死を引き起こし，結果として運動症状，認知症状，神経精神症状の三徴を生じさせる。現在，HD の疾患修飾治療はないため1-3，QOL 改善を目的とした対症療法のみが行われている（Box 10.3）。

Box 10.3　薬物療法によるハンチントン病の症状管理の一般的原則4, 5

  • 各症例のニーズに合わせた管理を行う（治療は通常，症状が重篤で患者の妨げや社会的スティグマとなる場合に開始される）。
  • 新しい治療を開始する前に，これまでの治療が症状を引き起こしていないか，あるいは悪化させていないかを確認する。
  • 併存する特徴を考慮しながら，本人にとって最も問題となる症状の治療をまず優先する。
  • 治療の有益性と，副作用の可能性のバランスをとる。
  • 低用量から開始し，忍容性と反応に応じて漸増する（ハンチントン病例では認知および運動に関する副作用が比較的起こりやすく，そのような副作用は疾患の進行との区別が難しいことがある）。
  • 定期的に経過観察を行い，治療の変化に対応できるようにする（疾患の進行に伴い症状が進むため）。

HDの診療指針となる対照研究はほとんどないものの6，公表されている専門医の見解や臨床経験から治療の方向性を導くことができる。利用できる文献の要約を後述する。投与法や忍容性の詳細については，引用した文献を参照されたい。HD 治療に携わる臨床医は，一次文献のベースを大きくするために，転帰の良・不良を問わず報告を発表することが奨励される。

運動症状

運動障害には2つの相がある。初期の多動相は舞踏病が有名であるが，時間の経過とともに安定状態に達する傾向がある。後期の低運動相は寡動，ジストニア，平衡障害，歩行障害を特徴とする1。舞踏病の治療では，運動を完全に止めるのではなく，重症度を軽減し忍容性を上げることを目標とする4。症状管理の指針となる治療アルゴリズムが示されている7。第一選択にはテトラベナジン（承認済み）や抗精神病薬（未承認）等がある7, 8。副作用のリスクの増加や非運動症状の管理の複雑化を防ぐために，単剤療法が望ましい7, 8（表10.7）。

表10.7　ハンチントン病の運動症状に対する薬物療法のエビデンスと使用経験

症状 治療法
舞踏病
  • テトラベナジン：抗精神病薬とは異なり，テトラベナジンの有効性は十分に確立されているが6, 7, 9，鎮静，抑うつ，パーキンソン症候群等の副作用により臨床的有益性は限定される可能性がある。実臨床では，抑うつ症状や自殺行動がみられない症例に対して，テトラベナジンを第一選択とする医師が多い7。1日複数回投与のレジメン（例：1 日 3 回）に従う必要がある。HD の舞踏病を適応症として米国で承認されている deutetrabenazine は，テトラベナジンとまだ直接比較されていないが，薬物動態および副作用プロファイルが改善している可能性がある9
  • 抗精神病薬：特に抑うつ，攻撃性，精神病症状がみられる場合や，服薬アドヒアランスが低いおそれがある場合は，RCT による支持データはないものの，第一選択であると考えられる7, 8, 10。リスペリドンやオランザピン等の SGA が最もよく使用される7。使用を制限する可能性がある副作用に，ジスキネジア，パーキンソン症候群，メタボリックシンドローム等がある4。FGA の使用は有効ではあるが，EPSE のリスクのため実臨床での使用が減っている10。Enroll-HD 観察データベースから，リスペリドンとオランザピンは少なくともテトラベナジンと同程度に有効であるが11，認知機能を悪化させる12ことが示唆されている。重度の舞踏病には，抗精神病薬とテトラベナジンが併用されている7。テトラベナジンと deutetrabenazine はいずれも，大半の抗精神病薬と同様に，QT 延長を伴う可能性がある
  • その他の薬剤：テトラベナジンの代替薬としてアマンタジン，リルゾール，nabilone が推奨されているが13，これらの薬剤の有益な効果に関するエビデンスには議論があり4，ガイドラインにはアマンタジンとリルゾールを使用しないよう推奨するもの7, 8や，これらの薬剤に全く言及していないもの7もある。他のカンナビノイド（nabiximols および cannabidiol）の臨床試験では，プラセボとの差は認められなかった14。併存症状がある場合には補助療法としてクロナゼパムが使用されることがあり，1 件の小規模症例集積研究では高用量での有益性が報告されている4, 15。2 件の小規模非盲検試験でレベチラセタムの有用性が示されているが，うち 1 件では傾眠により 33％の症例が投与を中断し，パーキンソン症候群も報告されている15。pridopidine は RCT でこれまでのところ有効性が示されておらず，さらなる評価が必要である16。その他に latrepirdine，イコサペント酸エチル，mavoglurant 等の使用を検討した研究でも，結果は否定的であった15
運動低下性硬直
  • レボドパは症状を部分的および一時的に緩和する可能性がある7。これらの薬剤により行動障害が悪化する可能性があることに注意すること8。抗精神病薬またはテトラベナジンによって硬直が引き起こされる/悪化することがある。まずは，得られる有益性と症状の重症度を比較検討したうえで，減量または投与中止を検討すべきである7。アマンタジンとドパミン作動薬については肯定的な症例報告がある（しかしガイドラインではそれらの使用は推奨されていない）7
ミオクローヌス
  • バルプロ酸またはクロナゼパムの単剤での使用または併用が提案されている7。レベチラセタムも治療の選択肢となる7
ジストニア
  • 局所性ジストニアにはボツリヌス毒素製剤の注入7，局所性以外のジストニアにはクロナゼパムまたはバクロフェンの使用4が示唆されている

EPSE：錐体外路副作用，FGA：第一世代抗精神病薬，HD：ハンチントン病，RCT：無作為化比較試験，SGA：第二世代抗精神病薬

精神および行動症状

HD では，不安，抑うつ，自殺傾向，保続，脱抑制，易刺激性，アパシー，および稀ではあるが精神病症状等，多種多様な精神および行動症状が認められる17（表10.8）。精神および行動症状は運動障害より前に発現することがあり，QOL を大幅に低下させる17。その他の HDの特徴と比較して，精神症状は多分最も薬物療法が奏効しやすい5。全般的に，精神科治療の選択は他の疾患の場合と同様に行うが4，HD例では副作用が発現しやすい4。処方されることが特に多い向精神薬を表10.9にまとめる（多くが質の低いエビデンスに基づいている）17。

表10.8　ハンチントン病の精神および行動症状に対する薬物療法のエビデンスと使用経験

症状 治療法
不安
  • HD例における生涯有病率は 16.7-24％と報告されている17。薬剤治療選択の指針となる RCT はないが，1 件の小規模なパイロット非盲検試験では，オランザピン 5 mg/日により不安症状が大きく改善した17。SSRI および SNRI が第一選択として提案されている4, 7。パーソナリティ障害や行動障害を伴う不安に対して8，または他の治療法が無効である場合に7，SGA（クエチアピン7，リスペリドン，オランザピン）の検討を推奨するガイドラインもある。ベンゾジアゼピン系薬剤や buspirone 等の抗不安薬も有用な可能性がある8
抑うつ
  • HD 例における生涯有病率は 20-56％と報告されている17。通常は治療が必要となる。HD 例では抑うつはQOL の低下と関連し，自殺リスクを上昇させる17, 18。治療選択の指針となるRCTはない19。しかし，ほとんどの専門家が，HD患者の抑うつには抗うつ薬が良好に作用することに同意している。SSRI は好ましい第一選択治療である4, 7
  • SSRI：2 件の比較試験で，うつ病のない HD 例における fluoxetine と citalopram の有効性が検討されている。うつ病患者を除外したにもかかわらず，いずれの試験でも抑うつ症状に，ほぼ有意な改善が認められた19。テトラベナジンは CYP2D6 で代謝されるため，この酵素を阻害する薬剤（例：fluoxetine，パロキセチン）の使用により薬剤濃度が上昇する可能性があり，注意を要する
  • SNRI：1件の非対照研究ではベンラファキシンの有効性が認められたが19，5 人に 1 人で悪心や易刺激性等の副作用が発現した17
  • TCA：何件かの症例報告で改善効果が認められているが20，一般的には使用を控えるか限定するべきである。TCA の抗コリン作用により多動および認知機能が悪化する可能性がある20。過量投与時の毒性の点からも，適切な治療選択肢にはならないかもしれない（HD では自殺傾向が高まる17）
  • その他：ミルタザピンは重度抑うつの症例報告で有用性を示し4，1 件の症例登録研究では HD 患者の抑うつに対して最も頻繁に処方された薬剤であった17。小規模な症例集積研究では，リチウムによる自殺傾向の改善が認められたが19，使用経験は限定されており，忍容性が低い可能性がある。MAOI は初期の症例研究で使用されているが20，最近の報告がないことやテトラベナジンとの重大な相互作用のため，選択肢としては適切とはいえない。ECT は重度の場合に推奨されている7, 21, 22
強迫性行動または保続
  • 現在までに RCT はない23。国際的なコンセンサスにより，第一選択として SSRI を使用することが支持されている7。クロミプラミンも推奨されているが17忍容性が低い可能性がある。症例研究では fluoxetine，パロキセチン，セルトラリンの有用性が示されている4。保続および攻撃性を呈する 2 例を対象とした 1 件の研究では，buspirone の有効性が報告されている17。観念性保続については，コンセンサスによりオランザピンまたはリスペリドンの使用も支持されている（特に易刺激性を伴う場合）7
易刺激性または激越24
  • HD 例における有病率は 38-73％と報告されている。最初に薬物療法以外での管理を行う（例：疼痛やアカシジア等の誘因となりうるものに対処する，行動的/心理的アプローチを用いる）。特別に承認された薬剤はないが，専門家のコンセンサスにより，望ましい第一選択として SSRI が支持され，抗精神病薬はその次に望ましい代替的な単剤療法であるとされている。臨床的特徴が治療選択に影響を及ぼす。例えば，舞踏病，急性の易刺激性，攻撃性，衝動性が認められる場合は，SGA（例：オランザピン，リスペリドン，クエチアピン）が望ましいと考えられる。ベンゾジアゼピン系薬剤は補助療法としてよく用いられる。ガイドラインでは，SSRIを最大量で投与しても奏効しない症例に対して，特に睡眠障害が併存する場合は，ミルタザピンまたはミアンセリンも推奨している。抗うつ薬および/または抗精神病薬で反応がみられない場合は，気分安定薬の補助投与も推奨されている7
  • 攻撃的行動：様々な向精神薬が使用され，有益性が報告されている（例：抗精神病薬，リチウム，バルプロ酸，プロプラノロール，メドロキシプロゲステロン，SSRI，buspirone）20, 25。抗精神病薬が最もよく使用されている。エビデンスが限られているため具体的な治療の推奨はできないが25，低用量の抗精神病薬の投与が考えられる4。ECT は，少数の症例報告で薬物治療に抵抗性の激越に対して有用であった21
アパシー
  • HD でよくみられ，疾患の進行とともに悪化するようである17。一部の鎮静薬（例：抗精神病薬，ベンゾジアゼピン系薬剤，テトラベナジン）はアパシーを引き起こすおそれがあるため，減量または投与中止を考慮すべきである7。bupropion は最近の多施設共同 RCT で検討されたが，有効性は認められなかった26。メチルフェニデート，アトモキセチン，モダフィニル，アマンタジン，ブロモクリプチン等の他の薬剤も検討されているが，有用性はほとんど認められていない17
精神病症状
  • HD でみられることが最も少ない精神症状であり，おそらく運動症状に対して抗ドパミン薬を使用することがその原因であろう17。治療選択の指針となる RCT はなく，治療は使用経験に基づいて行う。抗精神病薬は，基礎にある運動障害を悪化させる可能性があることに注意を要する
  • SGA：オランザピンとリスペリドンが最も頻繁に使用される17。低用量から開始することが推奨される4。症例報告により，リスペリドン，クエチアピン，アリピプラゾール，amisulpride の有効性が支持されている20。治療抵抗性の場合5, 20，または消耗性のパーキンソン様症状を伴う無動型の HD の場合は7，クロザピンの投与を検討してもよい
  • FGA：ジストニアとパーキンソン症候群のリスクのため，使用頻度は低い。しかし，舞踏病も問題となっている患者ではハロペリドールが使用されている20

ECT：電気けいれん療法， FGA：第一世代抗精神病薬，HD：ハンチントン病，MAOI：モノアミン酸化酵素阻害薬，RCT：無作為化比較試験，SGA：第二世代抗精神病薬，SNRI：セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬，SSRI：選択的セロトニン再取り込み阻害薬，TCA：三環系抗うつ薬

表10.9　ハンチントン病における精神状態および行動の変化に対して使用できる治療法の要約5, 7, 17

症状 最もよく処方される薬物療法 代替薬
不安 SSRI，ミルタザピン，プレガバリン，ベンラファキシン オランザピン，リスペリドン，クエチアピン，ベンゾジアゼピン系薬剤，プロプラノロール，buspirone
抑うつまたは自殺傾向 SSRI，ミルタザピン，ベンラファキシン TCA，治療抵抗性の場合は ECT
強迫性行動 SSRI クロミプラミン
易刺激性または激越 SSRI，SGA（オランザピン，リスペリドン，スルピリド），チアプリド，ベンゾジアゼピン系薬剤 抗けいれん薬（ラモトリギン，カルバマゼピン，バルプロ酸），TCA，buspirone，プロプラノロール；鎮痛薬の試験的な投与を検討する
アパシー なし なし
精神病症状 オランザピン，リスペリドン，ハロペリドール，スルピリド，チアプリド，抗精神病薬注射剤 クロザピン，クエチアピン

認知症状

認知障害は運動障害の何年も前に発症することがある1。認知機能低下は徐々に進行し27，後期には認知症に至ることが避けられない。様々な薬剤が研究されているものの，確立された治療法はなく，大半の薬剤の有益性は明らかになっていない28。HD 例における認知症の治療に，アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChE-I）を支持するエビデンスは十分に得られておらず29，その他の薬剤を支持するエビデンスはない30。

（上野　文彦）

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その他の参照文献

Bachoud-Lévi AC, et al. International guidelines for the treatment of Huntington’s disease. Frontiers in Neurology 2019;10:710.