モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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陰性症状

統合失調症の症状のうち陰性症状は，正常な行動および機能の欠如または減少であり，精神病理の重要な次元である。「表出欠如」というサブドメインは，発話または言語的表現の減少および感情の平板化または鈍麻として現れ，これらは表情による感情表現の欠如，視線を合わせないこと，自発運動低下，自発性の欠乏により評価される。2つ目の「意欲の欠如/無気力」のサブドメインは，興味，欲望，目標の主観的減少，および自ら始める社会的相互作用の欠如等，目的をもった行動の減少を特徴とする1,2。

陰性症状の持続は，統合失調症患者の長い未治療期間，機能全般に対する悪影響の多くを説明すると考えられる3-6。しかし，陰性症状の原因は複雑であり，治療を開始する前に個々の患者で最も可能性の高い原因を特定することが重要である。一次陰性症状（継続的欠如状態からなり，予後不良を予測し，長期にわたり安定的）と二次陰性症状（陽性症状の結果生じるもの，抑うつまたは士気喪失，または薬剤誘発性パーキンソニズムの一部である動作緩慢といった薬物療法の副作用）の間には臨床的に重要な相違がある5, 7。二次陰性症状の他の原因としては，慢性の物質/アルコール使用，高用量の抗精神病薬投与，社会的隔離，刺激の欠如，入院がある8。二次陰性症状に対しては，関連する原因を治療するのが最善の選択であると考えられる。陰性症状は統合失調症と確定診断された患者の最大3/4に認められるが，その程度は様々で，最大20％の患者で一次陰性症状が持続する9, 10。

陰性症状の薬物療法に関する文献の大部分は，急性期有効性試験の副次解析，相関解析，パス解析である11。一次陰性症状と二次陰性症状間，または表出欠如と意欲の欠如/無気力のサブドメイン間に納得できる相違は認められないことが多く，特に陰性症状が持続する患者を対象とした研究はほとんどない。エビデンスからいくつかの介入について短期有効性が示唆されているが，持続する一次陰性症状に対する有効な治療に関する堅固なエビデンスは認められない。

一般的には以下のことがいえる。

  • 初回エピソードの精神病では，陰性症状の存在は，社会機能の回復とその程度といった点で転帰不良をもたらす4, 9。精神病性疾患に有効な治療を早期に行うほど，後に陰性症状を発現する可能性は低くなることを示唆するエビデンスが認められる12-14。しかし，陰性症状は陽性症状よりも社会的活動の阻害度が小さく，精神病の徴候としては陽性症状よりも顕著でないため，受診が遅れ，未治療状態が長くなる可能性がある。データを解釈する際には，上記の点を念頭に置く必要がある。言い換えると，持続的な陰性症状の点でそもそも予後不良である患者は，診断や治療の時期が遅くなる可能性がある。
  • 抗精神病薬は陰性症状を改善することが示されているが，このベネフィットは急性精神病エピソードにおける二次陰性症状に限られているようである15。陰性症状の治療におけるSGAのFGAに対する優越性については，一貫したエビデンスは認められない16-20。同様に，初期の解析において，個々のSGAにも優越性の一貫したエビデンスは認められなかった21。RCT 38件を対象としたメタ解析では，SGAによる陰性症状の統計学的に有意な減少が明らかにされたが，効果量は「最小限検出可能な長期の臨床的改善」の閾値に達しなかった22。
  • それにもかかわらず，メタ解析23では，amisulpride24-27やcariprazine28, 29等の特定の抗精神病薬治療戦略が陰性症状に対して優れた有効性を示すこと，およびオランザピンとクエチアピンがリスペリドンより高い有効性を示す可能性があることを示唆する堅固なデータが示されている。アリピプラゾールによる増強療法も有効と考えられる30, 31。
  • クロザピンはTRSに対して納得できる優越性を有する唯一の薬剤であるが，クロザピンがそうした症例において短期的にも陰性症状に優れた有効性を示すかどうかは明らかにされていない32-34。陰性症状に関するクロザピンを検討した研究において可能性のある交絡因子は，クロザピンが動作緩慢等のパーキンソン症候群の副作用のリスクが低いことであるが，これは特に表出欠如のサブドメインの陰性症状と，機序のうえで重複している。
  • 抗精神病薬以外の薬物療法に関しては，グルタミン酸経路を調節するいくつかの薬剤について，補助薬として直接的に試験が行われているが，そのアプローチは期待外れであることが示された。代謝調節型グルタミン酸2/3（mGlu2/3）受容体作動薬は，プラセボと比べて，陰性症状に対して明らかな効果はないことが示された35, 36。別の方法でNMDA受容体を調節する薬剤が検討された。例えば，グリシン37，d-セリン38，モダフィニル39, 40，armodafinil41，bitopertin42, 43による抗精神病薬の増強について検討したRCTでは，否定的な結果が得られている。pregnenoloneの小規模な予備的RCTでは肯定的な結果が出ている44。
  • グルタミン酸伝達の減少に関しては，クロザピンのラモトリギン増強療法のメタ解析では肯定的な結果45, 46，メマンチンのRCTでは肯定的な結果47と否定的な結果48が得られている（これらのうち否定的な結果の研究の方がはるかに規模は大きい）。関連研究のメタ解析から，抗菌薬・抗炎症薬であるミノサイクリンの追加により陰性症状が改善される可能性があることが示唆されているが，総症例数がまだ少ない49, 50。BeneMin試験は，統合失調症発病後早期の補助薬としてのミノサイクリン投与により，1年間の陰性症状の発現が予防されるか否かを検討するために計画されたが，結果として，そのような戦略が臨床的に有益であるというエビデンスは得られなかった51。
  • コクラン・レビューでは，陰性症状の治療のため抗精神病薬に抗うつ薬を追加する増強療法に関し，感情の平板化，思考の貧困，意欲の欠如に対しては有効な可能性があると結論付けているが52，抗うつ薬による抗精神病薬増強療法に関するRCTの結果では，それほど効果がないことを示す一貫しないエビデンスしか得られていない53-56。統合失調症と確定診断された患者を対象とするプラセボ対照比較試験のメタ解析では，抗うつ薬の補助投与により陰性症状が限定的に減少することが明らかにされたが，これはFGAを増強した場合のみであった57。関連研究のメタ解析の別のレビューでは，フルボキサミン，citalopram等のいくつかのSSRIと，α2受容体拮抗薬であるミルタザピンおよびミアンセリンが有益な効果をもたらすことを示唆するエビデンスがあると結論付けている15。reboxetineが有益な活性を示す可能性がある58。
  • 陰性症状改善のための補助療法としてのグルタミン酸拮抗薬については，トピラマート（ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）が統合失調症スペクトラム障害において陰性症状を含む症状の軽減にある程度有効かもしれない，という一定の限定的なエビデンスがある59。
  • メタ解析では，イチョウ葉60とCOX-2阻害薬（効果量は小さい）61による抗精神病薬増強療法の有効性が支持されているが，小規模RCTではセレギリン62, 63，プラミペキソール64，テストステロン（局所使用）65，オンダンセトロン66，グラニセトロン67にある程度の有効性が示されている。反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）に関する研究のデータは一貫していないが有望である68-70。陰性症状に対する治療としての経頭蓋直流電気刺激（tDCS）に関するエビデンスは限られており，決定的ではない15, 71。ドネペジルに関しては，成人を対象とした大規模RCT（250例）72と高齢者を対象とした小規模RCT73のいずれにおいても有効性は示されなかった。ガランタミンに関しても同様に，RCTで否定的な結果が出ている74。

精神作用物質の乱用がある場合は，乱用がない場合に比べて陰性症状の発現が少ない75。しかし，これが何らかの薬理効果というよりは，この関連は，物質（特に大麻）使用下で精神病を発現する人は神経発達に関するリスク因子が少なく，そのため認知および社会機能が良好であるという事実を少なくとも部分的に反映している可能性が高い76, 77。

要約および推奨

［英国精神薬理学会（BAP）の統合失調症ガイドライン（2020）78，Veermanら（2017）8，Alemanら（2017）15，Remingtonら（2016）79による。］

  • 陰性症状を主要評価項目として，継続的かつ臨床的に重要なベネフィットについて信頼性の高いエビデンスを示した，十分に再現性のある大規模試験，またはメタ解析はない。
  • 臨床試験ではある程度の改善は示されているが，二次陰性症状に限られると考えられる。
  • 精神病性疾患をできるだけ早期に発見および治療する。これにより陰性症状の出現をある程度予防できると考えられる。
  • すべての患者に対して，全体的な有効性と副作用のバランスが最もよい抗精神病薬を，陽性症状のコントロールを維持できる最低用量で使用する。
  • 急性期エピソードの後も陰性症状が持続する場合の推奨は以下の通りである。
    • EPS（特に動作緩慢）と抑うつ症状がないかどうかを見極め，これらの症状を認める場合には治療を行う。環境が陰性症状に影響を及ぼしていないかどうかを検討する（例：施設への収容，刺激不足）。
    • 現時点では，陰性症状に対する特定の薬物療法の推奨を支持するエビデンスは不十分である。それでも，抗うつ薬等，有効性を示すRCTのエビデンスがある程度認められる追加の薬物療法を試みることは，一部の症例では検討に値する。その増強薬の選択は，薬物動態または薬力学的薬物相互作用により副作用を倍加させる可能性を最小限にできるかどうかを根拠にする必要がある。
＜編集協力者コメント＞

抗精神病薬以外の多くの薬剤や治療法は，統合失調症の適応を有していないことに注意が必要である。

（谷　英明）

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