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クロザピン誘発性消化管運動低下（CIGH）

便秘はクロザピンでよくみられる副作用であり，有病率は30％以上で他の抗精神病薬での有病率の3倍を超える1。作用機序は完全には解明されていないが，薬剤の抗コリン作用2, 3，および抗ヒスタミン作用4の組み合わせに起因し，それらが5-HT3受容体拮抗作用によってさらに複雑化されると考えられている2, 3, 5。さらに，クロザピンの鎮静作用により座りがちであまり動かない生活になることが便秘の危険因子となる4。実際，クロザピンは，腸管通過時間を遅延させることにより便秘を引き起こす。平均腸管通過時間は正常な人の4倍であり，クロザピン投与患者の80％が通過時間の延長を示す6。

クロザピン誘発性の便秘は血液障害よりも頻度がずっと高く，死亡率も高い4。重度の便秘では死亡率が20-30％になる4, 7, 8。最新（かつ最大規模）の研究9により，重度の消化管運動低下が10,000例中37例，便秘に関連する死亡が10,000例中7例に認められた。症例死亡率は18％であった。便秘関連の死亡率を下げるためには，明らかにCIGHのモニタリングの強化が必要である。

クロザピンの投与を開始する前に消化器疾患に関する病歴聴取と腹部診察を行い，便秘がある場合には解消するまでクロザピンを開始すべきではない8。CIGHは治療開始後4ヵ月間が最も重度であるが8，いつでも起こりうる。ルーチンの全血球数（FBC）検査の際に，Rome III基準10を適用することは，予防可能なCIGHによる死亡を防ぐのに有効かもしれないが，それでも消化管運動低下が検出されるとは限らない11。

クロザピンの用量と便秘，および血漿中濃度と便秘の関係については意見が分かれている8, 12, 13。しかし，CIGHによる死亡は投与量が平均より高い場合（平均535mg/日）にみられている8, 14。死亡時点におけるクロザピン投与期間の中央値は2.5年である9。症例集積研究のレビューに基づき，死亡の危険因子として，高齢，男性，1日量が高いことが提示されている（表1.41)14。

表1.41　クロザピンによる便秘の危険因子8,15-18

高齢
男性
抗コリン薬の使用
クロザピンの用量/血漿中濃度が高い（相互作用する薬剤または禁煙の影響を考慮する）
高カルシウム血症
消化器疾患
肥満
発汗
食物繊維の摂取量が少ない
排便習慣不良
脱水（流涎過多により増悪）
糖尿病
甲状腺機能低下症
パーキンソン病
多発性硬化症

CIGHの予防と簡単な管理

クロザピンの増量のペースを落とすことが便秘のリスクを低下させる可能性があるので，増量は25mg/日または100mg/週を超えないようにする19。食物繊維の摂取量を少なくとも20-25g/日に増やせば，便量が増え腸管通過時間が短縮する18, 20（食物繊維は最初の通過時間に応じて通過時間を短縮または延長する21）。食物繊維の摂取量を増やしたら十分な水分摂取（1.5-2L/日）を維持することで腸閉塞を避けることが重要である8, 18, 22。特にクロザピン増量段階では，毎日の食事や水分摂取を表にし，食物繊維や水分量をモニタリングすることが理想的である。食物繊維が豊富な食事，積極的な水分摂取に加え，定期的な運動（150分/週）23がCIGHの予防に効果的である24, 25。

直接的な聴取も含め，患者の積極的なモニタリングが必須である。患者は生命を脅かす便秘であっても自己報告しないことが多い8。開始後4週間は毎日，その後は週1回または月1回の排便状況を記録する表の使用が推奨される。投与開始前の排便習慣から変化があった場合，または便通（BM）が週3回に満たない場合10には腹部診察を行う8。診察上，腸閉塞の可能性が否定された場合は，Porirua Protocol26で提案されているように，刺激性緩下剤と便軟化剤の併用（例：センナ15mg就寝前投与とdocusate 100mg 1日3回8, 26, 27）を開始すべきである。膨張性緩下剤は通常は腸通過遅延型便秘には効果がないので2, 28，避けるべきである。ラクツロースとポリエチレングリコール（例：Movicol）の有効性を示すエビデンスがいくつかあり2, 29，刺激性緩下剤と便軟化剤の併用の補助療法として考慮してもよい26。CIGH患者のほとんどは，センナやビサコジル等の刺激性緩下剤を必要とする。長期間の刺激薬の使用は通常禁止されているという理由で，これらの薬剤の使用を控えるべきではない。

緩下剤の選択は，患者が過去に特定の薬剤にどう反応したか等に応じて，必要とされる効果発現の速さも考慮したうえで決める30。例えば，ラクツロース（定期的に使用しても作用が現れるまで72時間かかる31）は，緊急の治療が必要な場合には適切ではないだろう。刺激性緩下剤は通常，作用が最も速い（6-10時間）。症状が解消するまで，48時間毎に緩下剤の用量を増量すべきである（通常，最大用量はセンナが30mg，docusateが500mg）。グリセリン坐剤（2×4g）が用いられることもあり，通常は30分以内に効果が現れるが，CIGHに対する使用のデータはない。実際のところ，抗精神病薬に関連する便秘に対する緩下剤の選択を支持する既報データは少なく，質が低いことに注意が必要である11。

急性CIGHが疑われる場合の管理

腹痛，腹部膨満，嘔吐，溢流性下痢，腸グル音欠如，急性腹症，吐糞症，敗血症の徴候や症状がある場合は，迅速な医療措置が必要である7, 8, 19, 32-39。最初に症状が現れてから数時間以内に死に至るという症例報告もあるので40，緊急に評価し，（クロザピンの中止も含めて）治療を行うことが重要である。したがって，保存的治療に失敗した場合や重度または急性の便秘の場合には，なるべく早く消化器専門医および/または救急外来に紹介すべきである8, 41。

重度便秘後のクロザピン再開

重度CIGH後のクロザピン再開はうまくいく場合もあるが，リスクも伴う。したがって，CIGHの既往がある場合，またはCIGHのリスクが高いと考えられる場合には，予防措置を取らなくてはならない。その他の便秘の誘因となる薬剤の使用を最小限にとどめ，修正可能な危険因子に確実に対処する（食物繊維と水分の摂取，運動）。一般的な緩下剤を定期的かつ適量使用する方法を試みたことがない場合には，試すべきである。しかし，この方法が以前に失敗している場合には，実験的ではあるがいくつかの選択肢がある。どの治療を行うにしても，処方者は治療を開始する前に文献を熟知する必要があり［少なくとも添付文書（SPC）は読まなければならない］，消化器専門医の関与が推奨される。

英国では，成人の慢性特発性便秘と関連症状に対してプロスタグランジンE1類似化合物のルビプロストンが承認されていた（商業上の理由により2018年に販売中止）。ルビプロストンは，食事療法や非薬理学的な手段（例：患者への指導，運動）が奏功しない場合に用いられる42。これまで承認されていた適応に対しては24mcg 1日2回が推奨されており，最大投与期間は2週間である42。ルビプロストンを使用すれば，重度のCIGH後にクロザピンを再開する際に他の緩下剤を使用する必要はなかったことが報告されており43，こうした使用法を採用している医療機関もある43。

体重減少を促進するorlistatも緩下効果があることが知られており，特に高脂質の食事を摂っている場合にはこの効果が際立つ。オピオイドの使用により重度の便秘となった（消化管運動低下による便秘）患者3例に，orlistatを使用して奏効したという報告がある44。クロザピンによる便秘に対してorlistatを使用した小規模無作為化プラセボ対照試験では，便秘，下痢，正常便の割合（16週間後）に関して，プラセボと比較しorlistatの統計学的に有意な有効性が示された45。ただし，被験者54例中47例では従来の緩下剤も必要であった。また，orlistatを服用すると消化管吸収が低下する薬剤があることにも注意が必要である。したがって，orlistatの投与を開始する場合は血漿中クロザピン濃度をモニタリングすることが重要である。orlistatは，厳しい低脂肪食を遵守しなければ消化管の副作用が不快であるため（特に直腸からの油性便漏出），臨床研究の環境以外で使用することは特に難しいと考えられる。

クロザピンに関連するCIGH患者において，コリン作動薬であるベタネコールを使用し，便通を維持するための緩下剤と浣腸の量を減らすことができたとする症例報告がある46。この症例では，ベタネコールは10mg 1日3回で使用された。ベタネコールは他の選択肢が奏効しなかったときにのみ使用すべきであり，消化器専門医への相談が必要である46。

腸運動を促進する5-HT4受容体作動薬であるprucaloprideは，緩下剤が奏効しなかった慢性便秘に対して承認されている。クロザピンによる便秘に使用して奏効した症例が報告されており47, 48，非盲検試験により，この状態に対してラクツロースより有効性が高いことが示された49。

リナクロチド（英国で過敏性腸症候群の便秘に対して承認されている）およびplecanatide（米国で慢性特発性便秘に対して用いられる）は，経口グアニル酸シクラーゼC受容体作動薬である。いずれの薬剤についても，抗精神病薬による便秘に対する使用を支持するデータはこれまでのところ発表されていない。

＜編集協力者コメント＞

便秘について問診する際は，排便の困難さ，便の固さ，残便感，排便回数の低下などを確認する。便秘について患者本人から正確に聴取することが難しい場合は，ブリストル便性状スケール（Bristol Stool Form Scale）を活用し，患者の便の性状を視覚的に確認することも有用である（Lewis & Heaton. Scand J Gastroenterol 1997）。

（水野　裕也）

参照文献
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