モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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高齢者におけるうつ病の治療

ほとんどの身体疾患は年齢とともに有病率が増加する。心血管疾患，慢性疼痛，糖尿病，パーキンソン病等の多くの身体疾患は，うつ病の高危険因子である1, 2。高齢者は身体的に脆弱であり，自己管理の軽視や少ない運動量から，生命を脅かすレベルの脱水・低体温や静脈うっ滞といった深刻な事態に陥りやすく，うつ病と関連する合併症率および死亡率が高くなる3。自殺完遂の約20％は高齢者であり4，うつ病の効果的な治療で死亡率は下がる5 。

プラセボ対照比較試験および抗うつ薬対照比較試験のメタ解析では，高齢者の反応率は51％で6，成人集団の反応率と同様であった（表6.8）7 。高齢者は一般の成人集団ほど抗うつ薬に反応しないというのが一般的な認識である8 。それは，おそらく脳の構造的な変化や身体疾患の併存率が高いせいであろう9。暦年齢より生物学的年齢が重要である可能性がある10。身体疾患の存在だけでなく，ベースラインの不安や遂行機能の低下が治療転帰不良と関係している11。

とはいえ，高齢者であっても治療開始から4週間程度でも治療に反応しない患者を同定することは可能かもしれない12, 13。

高齢者における様々なクラスの抗うつ薬の有効性と中断率を検討したコクラン・レビューによると，SSRIと三環系抗うつ薬（TCA）は同様の有効性が示されたが，TCAの方が中断率は高かった14。成人うつ病についてのNICEのガイダンスでは，まずはSSRIで治療を開始するよう推奨している（高齢者では第一選択としてセルトラリンの使用が一般的）。別の抗うつ薬に切り替える際，NICEはまず他のSSRIまたは忍容性が良好な新世代の抗うつ薬（ミルタザピンがよく使われる）を用いて，その後，ベンラファキシン，TCA，モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）15 等忍容性がやや低い可能性のある，薬理学的クラスが異なる抗うつ薬を使用する（ただし，高齢者にTCAおよびMAOIを投与する場合は，投与に伴う副作用と薬剤相互作用に注意すべきである）。

ネットワークメタ解析では，高齢者のうつ病に対し，クエチアピン，デュロキセチン，agomelatine，イミプラミン，ボルチオキセチンの有効性が優れていることが示唆されたが，個々のデータはやや一貫性に欠ける16。2 件の研究では，うつ病エピソードから回復し，抗うつ薬を2年間継続した高齢者で抗うつ薬を中断すると，60％が2年以内に再発することが示されている17, 18。この所見は初回エピソードの患者に当てはまる。予防としては，低用量の抗うつ薬が効果的かもしれない。この点では，dothiepin（ドスレピン）75mg/日は効果があることが示されている19。ただし，NICEではドスレピンは過量服薬で著明な心毒性があるため使用すべきでないと勧告されていることに注意する15。

高齢者に対する理想的な抗うつ薬はなく，どの薬剤にも問題がある。TCAは心伝導異常のリスクが増大することと抗コリン作用から，あまり望ましくないと広くみなされている。一般的にSSRIはTCAより忍容性が高いが14，特に超高齢者や，出血の既往，NSAIDsやステロイド，ワルファリンによる治療歴等の確立された危険因子を有する患者では消化管出血のリスクが高くなる。出血性脳卒中等，他の出血リスクも増加する可能性がある27, 28（「SSRIと出血」の項を参照）。また高齢者では，SSRIにより特に低ナトリウム血症29（Chapter3の「抗うつ薬誘発性低ナトリウム血症」の項を参照），起立性低血圧，転倒が生じやすく（こうした影響はSSRIによる骨減少症によって増大する可能性がある30），TCAにより骨折リスクも増大する可能性がある31。

高齢者ではagomelatineが有効で忍容性が高く，低ナトリウム血症との関連は示されていない32, 33。しかしagomelatineでは頻繁に採血して肝機能検査（LFT）を行う必要があるため，使用は限られる。高齢者では，ボルチオキセチンとデュロキセチンも有効で忍容性はかなり良好であるが34，これらの薬剤にも（前述した）SSRIと同様の問題がある。一般診療データベースを用いた研究では，SSRIと比較して「他の抗うつ薬」（ベンラファキシン，ミルタザピン等）は高齢者において重篤になりうる副作用［脳卒中/一過性脳虚血発作（TIA），骨折，けいれん発作，自殺企図/自傷］のリスク，および全死因による死亡率を上昇させることが示された29。この研究は観察研究であり，抗うつ薬の作用と抗うつ薬の投与を受けている患者群に特有のリスク増加は判別不可能である。多価不飽和脂肪酸（魚油）は軽度から中等度のうつ病に（プラセボと比較して）有用である可能性がある35。

抗うつ薬が後年に認知機能に及ぼす影響については，依然として議論されている。抗うつ薬が認知的転帰を悪化させることを示す研究がある一方22, 36, 37，影響はないとする研究もある38。 抗うつ薬の選択は，認知機能障害のリスクに影響を及ぼす可能性があり，抗コリン作用が強い薬剤は認知症発症のリスクを上昇させることが知られている39。

最終的に薬剤の選択は，個々の患者の臨床的状況，特に併存する身体疾患および併用薬（処方薬と市販薬）によって決まる（抗うつ薬と身体疾患薬の相互作用に関する項を参照）。

表6.8　抗うつ薬と高齢者

薬剤 抗コリン作用による副作用
（尿閉，口渇，霧視，便秘）		 起立性低血圧 鎮静 体重増加 過量服薬での安全性 その他の副作用 薬物相互作用
従来型 TCA20 薬剤によって異なる。ノルトリプチリン，イミプラミン，dothiepin（ドスレピン）
では中等度
その他では著明
どの薬剤も中枢で抗コリン作用（錯乱）を生じうる		 どの薬剤でも起立性低血圧が起こりうる
用量調節が必要である		 薬剤によって異なる。イミプラミンではほとんどなく，トリミプラミンでは高度である すべてのTCAで体重増加が起こりうる ドスレピンとアミトリプチリンは最も毒性が強い（けいれん発作と不整脈） けいれん発作，抗コリン作動薬による認知障害
セロトニン系の薬では出血リスクが増加する		 主に薬力学的作用によるものである。ベンゾジアゼピン系薬剤の併用で鎮静が増強，利尿薬の併用で低血圧が増強，他の抗コリン作動薬の併用で便秘が増悪する
ロフェプラミン 中等度だが便秘/発汗は重度になりうる 問題となる場合もあるが，一般的には従来型のTCAより忍容性は高い ほとんどない データはほとんどないが，自発報告がないということは従来型TCAよりも可能性が低いことを示唆するかもしれない 比較的安全である LFT値が上昇する他のTCAやSSRIに比べて低ナトリウム血症を引き起こす可能性が低い
SSRI 20, 21 パロキセチンでは口渇が問題となる場合がある 問題となることはほとんどないがSSRIでは転倒リスクの増加が報告されている パロキセチンとフルボキサミンでは問題となる場合がある
他のSSRIでは問題となる可能性が低い		 パロキセチンは体重を増加させる。citalopramでも体重増加の可能性はある
他のSSRIは影響を与えない		 安全であるがcitalopramは例外である可能性がある。citalopramはある少量の代謝産物がQTc延長を起こす可能性がある。その臨床的な意義は不明である 消化管への影響，頭痛，低ナトリウム血症，高齢者では出血リスクの増加（NSAIDsまたはアスピリンを使用している場合は胃保護剤を追加），パロキセチンでは口腔顔面ジスキネジア，認知機能障害22，間質性肺疾患23, 24 フルボキサミン，fluoxetine，パロキセチンはいくつかの肝シトクロム酵素を強力に阻害する（抗うつ薬の薬物相互作用に関する項を参照）
セルトラリンはより安全で，citalopramとエスシタロプラム，ボルチオキセチンは最も安全である
その他25, 26 ミルタザピンとベンラファキシン＊ではほとんどないreboxetine＊ではほとんど問題とならない
デュロキセチン＊による影響はほとんどない
agomelatineでの発生率は非常に低い		 ベンラファキシンではデュロキセチン同様，低用量では低血圧を起こし，高用量では血圧を上昇させる可能性がある
agomelatineでは浮動性めまいが多い		 ミルタザピン，ミアンセリン，トラゾドンでは鎮静が生じる
ベンラファキシン，デュロキセチンの鎮静作用は目立たない
agomelatineは睡眠を助ける		 ミルタザピンで最も問題となるが，高齢者で特に体重が増加する傾向はない
agomelatineでの発生率は非常に低い		 過量服薬の場合，ベンラファキシンはSSRIより毒性が強いが，TCAよりは安全である
他は比較的安全である		 reboxetineでは不眠症と低カリウム血症
ベンラファキシン，デュロキセチンでは悪心
デュロキセチンでは体重減少と悪心
agomelatineでは肝毒性の可能性がある
LFT値をモニタリングする
トラゾドンでは認知機能障害22
SNRIでは間質性肺疾患24		 デュロキセチンはCYP2D6を阻害するmoclobemideとベンラファキシンはCYP450酵素を阻害する。可能性のある相互作用を調べること
reboxetineは安全であるagomelatineは，CYP1A2阻害作用の強い薬剤を使用中の患者では避けるべきである

＊ノルアドレナリン作動薬はノルアドレナリン再取り込み阻害を介して「抗コリン作動性」の作用を示す可能性がある。
LFT：肝機能検査，NSAIDs：非ステロイド性抗炎症薬，SNRI：セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬，SSRI：選択的セロトニン再取り込み阻害薬

<編集協力者コメント>
高齢者のうつ病治療において，希死念慮の高まりや不食状態に陥る等の切迫した状態の際に，ECTは特に有効な治療選択になる印象がある。

（辻井　崇）

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