モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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ベンゾジアゼピンと脱抑制

薬物療法の結果，予期しない形で二次的に攻撃性や衝動的な行動が増加することがあり，このような状態は一般に脱抑制または奇異反応と呼ばれている。これらの反応には，急性の興奮，過活動，不安の増強，鮮明な夢，性的な逸脱，攻撃性，敵意や怒り等がある。原因となる薬剤の例として，アンフェタミン，メチルフェニデート，ベンゾジアゼピン系薬剤，アルコール等がある。ベンゾジアゼピン系薬剤は鎮静のために使用されるが，奇異反応は望ましい作用とは正反対の作用であるため，ベンゾジアゼピン系薬剤に関して考慮すべき重要な点である。意識下鎮静の目的でミダゾラムのような薬剤が広く使用されており，奇異反応は内科領域においても大きな問題である。集中治療の場面では，ベンゾジアゼピン系薬剤に関連する脱抑制は，過活動型せん妄と区別することが難しい場合がある1。

ベンゾジアゼピン系薬剤による脱抑制の頻度

脱抑制の発生率は，研究の対象となる集団によって大きく異なる（次の「高リスク群」の項を参照）。例えば，様々な診断の患者数百例を対象としたベンゾジアゼピン系薬剤投与に関するRCTのメタ解析では，脱抑制の発生率は1％未満であった（プラセボと同等）2。同様に，精神科における行動の脱抑制の頻度に関する解析では，ベンゾジアゼピン系薬剤投与患者と非投与患者とで差は認められなかった3。しかし，「フルニトラゼパムの影響下で自動車の運転を行っていた」415例を対象としたノルウェーの研究では，対象の6％に生じた副作用は脱抑制と表現できるものであった4。パニック障害患者を対象とした1件のRCTでは，脱抑制の発生率は13％であった5。高リスク群の患者を主な対象とした症例報告では脱抑制の発生率は10-20％と報告され2，境界性パーソナリティ障害の患者を対象としたRCTでは58％と報告されている6。

脱抑制は定義することが難しいため，その発生率を測定することもまた困難である。例えば，攻撃性は脱抑制反応による反応と考えられうるものの，攻撃性自体は脱抑制とは定義されない。攻撃性は，ベンゾジアゼピン系薬剤の長期および単回投与の両方と強い関連がある7, 8。

他のGABA作動薬，特にゾルピデムは夢遊症，自動症，健忘，躁に関連する脱抑制と関係している9-12。

高リスク群

学習障害，神経障害もしくはCNSの変性疾患13，若年者（小児や青少年）もしくは高齢者13-16，攻撃性や衝動のコントロール不良の既往6, 17がある者は脱抑制反応を経験するリスクが高くなる。ベンゾジアゼピン系薬剤が，高力価，半減期が短い，高用量もしくは静注で投与される場合はさらにリスクが上昇する（血漿中濃度が高くなり，急速に変動するため）13, 18-20。一部の患者では遺伝的に脱抑制反応が生じやすい可能性がある21。

危険因子の組み合わせは明らかに重要である。低リスクの長時間作用型のベンゾジアゼピン系薬剤でも小児等の高リスク群では脱抑制を誘発する可能性があり16，高リスクの短時間作用型のベンゾジアゼピン系薬剤の静注投与はパーソナリティ障害の患者で脱抑制を誘発する可能性は著しく高い。

脱抑制の機序18, 22-24

ベンゾジアゼピン系薬剤による脱抑制の機序については，多くの説が存在する。まず，ベンゾジアゼピン系薬剤の抗不安作用や健忘作用により正常な社会的行動に必要な節度が失われるのかもしれない。次に，ベンゾジアゼピン系薬剤の鎮静作用や健忘作用により集中力が低下し，適切な行動を導くための社会的合図に気付かなくなるのかもしれない。最後に，ベンゾジアゼピン系薬剤によるGABA神経伝達の賦活により大脳皮質の抑制作用が低下し，それにより興奮，不安，敵意が制限されなくなるのかもしれない。

フルマゼニルは通常，ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静および呼吸抑制を拮抗するために用いられるが，脱抑制反応の治療にも有効である25。

主観的な報告

ベンゾジアゼピン系薬剤を服用している患者は，プラセボ群と比べて自分自身をより忍耐強く友好的であると評価するが，実際には挑発に対してより反応しやすい26。衝動コントロールに問題がある患者がベンゾジアゼピン系薬剤を服用すると，能力の自己評価や自尊心が過剰となる傾向がある17。心理的な評価尺度では，暗示にかかりやすい，他人が怒っていることを認識できない，社会的合図を認識する能力が低下することが示されている。著者の経験（David M. Taylor，術前処置でミダゾラムの静注投与を1度受けたことがある）から，患者は，自分が奇妙な行動をとっていることや，それが薬剤に誘発された脱抑制の結果であることに対して自覚が全くないだろう。

臨床的意義

ベンゾジアゼピン系薬剤は，急速な抗不安作用，および行動障害に対する短期的な管理において頻繁に使用されている。ベンゾジアゼピン系薬剤による治療例の圧倒的多数で鎮静が得られ，不安と攻撃性が軽減される。それでもなお，使用する際には，奇異反応や脱抑制反応を起こす可能性について注意することが重要である。

ベンゾジアゼピン系薬剤の使用を背景として生じる奇異反応/脱抑制/攻撃性の突然の発現には次のような特徴がある。

  • 一般集団では稀であるが，衝動のコントロールに問題がある患者やCNSの損傷がある患者，非常に若年または高齢の患者ではより多くみられる
  • 高力価の薬剤を高用量で，経静脈的に投与した場合に生じることが最も多い
  • 通常は他者があまり気にかけないような，（非常に軽い）挑発に対する反応として起こる
  • 本人は，自分のことを友好的で我慢強いと評価し，他者からみて脱抑制が明らかであっても本人は気付いていないことが多い

奇異反応が疑われる場合には，カルテに明確に記載すべきである。極度の脱抑制が認められる場合には，フルマゼニルによってこの反応を打ち消すことができる。急性行動障害のコントロールのためにベンゾジアゼピン系薬剤が処方されているのであれば，以後は抗精神病薬27を使用するか，ベンゾジアゼピン系薬剤以外の鎮静作用を有する薬剤によって管理すべきである。

（内田　貴仁）

参照文献
  1. Schieveld JNM, et al. On benzodiazepines, paradoxical agitation, hyperactive delirium, and chloride homeostasis. Crit Care Med 2018; 46:1558–1559.
  2. Dietch JT, et al. Aggressive dyscontrol in patients treated with benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1988; 49:184–188.
  3. Rothschild AJ, et al. Comparison of the frequency of behavioral disinhibition on alprazolam, clonazepam, or no benzodiazepine in hospitalized psychiatric patients. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:7–11.
  4. Bramness JG, et al. Flunitrazepam: psychomotor impairment, agitation and paradoxical reactions. Forensic Sci Int 2006; 159:83–91.
  5. O’Sullivan GH, et al. Safety and side-effects of alprazolam. Controlled study in agoraphobia with panic disorder. Br J Psychiatry 1994; 165:79–86.
  6. Gardner DL, et al. Alprazolam-induced dyscontrol in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1985; 142:98–100.
  7. Albrecht B, et al. Motivational drive and alprazolam misuse: a recipe for aggression? Psychiatry Res 2016; 240:381–389.
  8. Albrecht B, et al. Benzodiazepine use and aggressive behaviour: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2014; 48:1096–1114.
  9. Sabe M, et al. Zolpidem stimulant effect: induced mania case report and systematic review of cases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2019; 94:109643.
  10. Poceta JS. Zolpidem ingestion, automatisms, and sleep driving: a clinical and legal case series. JClinSleep Med 2011; 7:632–638.
  11. Pressman MR. Sleep driving: sleepwalking variant or misuse of z-drugs? Sleep MedRev 2011; 15:285–292.
  12. Daley C, et al. ‘I did what?’ Zolpidem and the courts. J Am Acad Psychiatry Law 2011; 39:535–542.
  13. Bond AJ. Drug-induced behavioural disinhibition incidence, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs 1998; 9:41–57.
  14. Hakimi Y, et al. Paradoxical adverse drug reactions: descriptive analysis of French reports. Eur J Clin Pharmacol 2020; 76:1169–1174.
  15. Hawkridge SM, et al. A risk-benefit assessment of pharmacotherapy for anxiety disorders in children and adolescents. Drug Saf 1998; 19:283–297.
  16. Kandemir H, et al. Behavioral disinhibition, suicidal ideation, and self-mutilation related to clonazepam. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008; 18:409.
  17. Daderman AM, et al. Flunitrazepam (Rohypnol) abuse in combination with alcohol causes premeditated, grievous violence in male juvenile offenders. J Am Acad Psychiatry Law 1999; 27:83–99.
  18. van der Bijl P, et al. Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review. J Oral Maxillofac Surg 1991; 49:519–523.
  19. McKenzie WS, et al. Paradoxical reaction following administration of a benzodiazepine. J Oral MaxillofacSurg 2010; 68:3034–3036.
  20. Wilson KE, et al. Complications associated with intravenous midazolam sedation in anxious dental patients. Prim Dent Care 2011; 18:161–166.
  21. Short TG, et al. Paradoxical reactions to benzodiazepines–a genetically determined phenomenon? Anaesth Intensive Care 1987; 15:330–331.
  22. Weisman AM, et al. Effects of clorazepate, diazepam, and oxazepam on a laboratory measurement of aggression in men. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13:183–188.
  23. Blair RJ, et al. Selective impairment in the recognition of anger induced by diazepam. Psychopharmacology (Berl) 1999; 147:335–338.
  24. Wallace PS, et al. Reduction of appeasement-related affect as a concomitant of diazepam-induced aggression: evidence for a link between aggression and the expression of self-conscious emotions. Aggress Behav 2009; 35:203–212.
  25. Tae CH, et al. Paradoxical reaction to midazolam in patients undergoing endoscopy under sedation: incidence, risk factors and the effect of flumazenil. Dig Liver Dis 2014; 46:710–715.
  26. Bond AJ, et al. Behavioural aggression in panic disorder after 8 weeks’ treatment with alprazolam. J Affect Disord 1995; 35:117–123.
  27. Paton C. Benzodiazepines and disinhibition: a review. Psychiatric Bull 2002; 26:460–462.