モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOP統合失調症および関連する精神病クロザピンの副作用クロザピン治療における遺伝子検査

クロザピン治療における遺伝子検査

クロザピンによる治療転帰および有害転帰を予測する遺伝的因子の発見を目的として，多数の研究が実施されている。総じて，小さな効果しか明らかになっておらず，遺伝子バリアントの効果を数学的に統合しない限り，臨床での有用性は限られている。感度（特定の事象が正確に予測される可能性）は通常低いが，特異度（その事象が除外される可能性）は非常に高い場合が多い。これらのカテゴリーの数値を母集団の発生率データと組み合わせて，陽性的中率［PPV：陽性と判定され，実際にその事象が生じる人の割合（％）］および陰性的中率［NPV：陰性と判定され，実際にその事象が生じない人の割合（％）］を算出することができる。

治療反応

3つのバリアントが，クロザピンによる治療反応を予測することが高い信頼度で示されている1。

HTR2A rs6313C

　CC保有者は T保有者と比較して反応する可能性が低い。

　反応率はCC保有者272例中146例，CT/TT保有者596例中366例（54％ vs 62％）

HTR2A rs6314

　 Cアレル保有者はTアレル保有者と比較して反応する可能性が高い。

　反応率はCアレル保有者1,215例中685例，Tアレル保有者127例中55例（56％ vs 43％）

HTR3A rs1062613

　Cアレル保有者は Tアレル保有者と比較して反応する可能性が低い。

　反応率はCアレル保有者841例中528例，Tアレル保有者185例中134例（63％ vs 72％）

無顆粒球症

4つの遺伝子バリアントが，無顆粒球症のリスクの変化に高い信頼度で関連している。一部のバリアントは特定の民族でのみ認められる。

HLA-DQB1

　配列バリアント6672 G ＞ C（REC 21 G）は無顆粒球症のリスクを一般集団と比べて1,175％高くする。
　感度21.5％，特異度98.4％2
　PPV 5.1％，NPV 99.7％

HLA-DQB1

　7件中5件の研究（例：Dettlingら3，Yunisら4）でDQB1*0502アレルに無顆粒球症との関連が認められている。効果量は様々である。

HLA-B*59:01

　アレルの存在は無顆粒球症を予測する能力が高いが，東アジア人では稀であり，白人ではほとんどみられない。
　感度31.8％，特異度95.3％5
　PPV 6.4％，NPV 99.3％

HLA DQB1/HLA-B

　単一アミノ酸変化HLA DQB1 126QおよびHLA-B 158 T。無顆粒球症のリスク増加に関連する。全体で症例95例中39例が片方または両方のアレルを有していた一方，対照206例中175例はいずれのアレルも有していなかった。

　感度41.0％，特異度85.0％6, 7（別の文献8では36％，89％という数字も示されている）。PPV/NPVは示されていないが，算出することは可能。

HLA-DQB1バリアントとHLA-Bバリアントは連鎖不平衡（LD）にあり8，同一の関連シグナルを伝達する可能性が高い。LDにあるバリアントはまとまって遺伝する。

良性人種性好中球減少症

ACKR1 rs2814778

　rs2814778のCC遺伝子型（Duffy Null Status）がBENの原因であると考えられている9

代謝

クロザピンは主にCYP1A2によって代謝され，それより少ないがCYP3A4/5によっても代謝される。CYP2D6はほとんど関与しない。代謝速度は通常，低代謝群（PM）/中間代謝群（IM）/高代謝群（EM）に分類され，それぞれが特定の遺伝子バリアントと関連している。したがって，遺伝子解析によって患者毎のクロザピンの目標量を推定することができる。

シトクロムp4501A2

　PM/IM/EMの状態に関連し，通常はCYP1A2*1 F/1 C/1A/1K等の解析によって定義される10。

シトクロムp4503A4

　PM/IM/EMの状態
　CYP3A4はクロザピンの代謝経路としての重要度は低いが，代謝群の状態が血中濃度に影響する11。

シトクロムp4503A5

　PM/IM/EMの状態
　CYP3A5のPMであることはクロザピンの血中濃度上昇に関連する12。

その他にCYP以外の遺伝的関連も示されている。

NFIB rs28379954 T＞C

　CT保有者ではTT保有者と比べて血中濃度がはるかに低く，この関連は喫煙者と非喫煙者のいずれにも認められる13。

また，rs2472297遺伝子型は血漿中クロザピン濃度の独立予測因子である14。血漿中濃度はC/C保有者で最も高く，T/T保有者で最も低い（C/T保有者はその中間のどこかである）。この一塩基多型は，第15番染色体上のCYP1A1をコードする遺伝子とCYP1A2をコードする遺伝子の間に位置する。

その他の副作用

心筋炎15および体重増加16の遺伝的予測因子も発見されているが，関連が非常に弱いために臨床適用はできないと考えられる10。

（岩田　祐輔）

参照文献
  1. Gressier F, et al. Pharmacogenetics of clozapine response and induced weight gain: a comprehensive review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26:163–185.
  2. Athanasiou MC, et al. Candidate gene analysis identifies a polymorphism in HLA-DQB1 associated with clozapine-induced agranulocytosis. J Clin Psychiatry 2011; 72:458–463.
  3. Dettling M, et al. Genetic determinants of clozapine-induced agranulocytosis: recent results of HLA subtyping in a non-jewish caucasian sample. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:93–94.
  4. Yunis JJ, et al. HLA associations in clozapine-induced agranulocytosis. Blood 1995; 86:1177–1183.
  5. Saito T, et al. Pharmacogenomic study of clozapine-induced agranulocytosis/granulocytopenia in a Japanese population. Biol Psychiatry 2016; 80:636–642.
  6. Girardin FR, et al. Cost-effectiveness of HLA-DQB1/HLA-B pharmacogenetic-guided treatment and blood monitoring in US patients taking clozapine. Pharmacogenomics J 2019; 19:211–218.
  7. Goldstein JI, et al. Clozapine-induced agranulocytosis is associated with rare HLA-DQB1 and HLA-B alleles. Nat Commun 2014; 5:4757.
  8. Legge SE, et al. Genetics of clozapine-associated neutropenia: recent advances, challenges and future perspective. Pharmacogenomics 2019; 20:279–290.
  9. Charles BA, et al. Analyses of genome wide association data, cytokines, and gene expression in African-Americans with benign ethnic neutropenia. PLoS One 2018; 13:e0194400.
  10. Thorn CF, et al. PharmGKB summary: clozapine pathway, pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics 2018; 28:214–222.
  11. Tóth K, et al. Potential role of patients’ CYP3A-status in clozapine pharmacokinetics. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:529–537.
  12. John AP, et al. Unusually high serum levels of clozapine associated with genetic polymorphism of CYP3A enzymes. Asian J Psychiatr 2020; 57:102126.
  13. Smith RL, et al. Identification of a novel polymorphism associated with reduced clozapine concentration in schizophrenia patients-a genome-wide association study adjusting for smoking habits. Trans Psychiatry 2020; 10:198.
  14. Pardiñas AF, et al. Pharmacogenomic variants and drug interactions identified through the genetic analysis of clozapine metabolism. Am J Psychiatry 2019; 176:477–486.
  15. Lacaze P, et al. Genetic associations with clozapine-induced myocarditis in patients with schizophrenia. Translational Psychiatry 2020; 10:37.
  16. Li N, et al. Progress in genetic polymorphisms related to lipid disturbances induced by atypical antipsychotic drugs. Front Pharmacol 2020; 10:1669.