モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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血中脂質に対する抗精神病薬の影響

心血管疾患の罹患率と死亡率は，一般集団より統合失調症患者の方が高い1。脂質異常症は，肥満，高血圧，喫煙，糖尿病，運動量の少ない生活と並んで心血管疾患の危険因子として確立されている。特に，高比重リポ蛋白（HDL）コレステロール値の低下とトリグリセリド値の上昇はメタボリックシンドロームの定義に含まれている2。大多数の統合失調症患者ではこれらの危険因子が複数あり，心血管疾患の「高リスク」群と考えられる。脂質異常症は治療可能であり，介入により罹患率および死亡率が減少することが知られている3。統合失調症では糖尿病の有病率が一般集団の2-3倍なので，糖尿病を有する患者では特に積極的な治療が重要である（糖尿病に関する項を参照）。

脂質に対する抗精神病薬の影響

抗精神病薬が総コレステロール，低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール，HDLコレステロール，トリグリセリドに及ぼす作用には，著しい差異がみられる4。FGAについては，フェノチアジン系薬剤はトリグリセリドとLDLコレステロールの増加，およびHDLコレステロールの減少と関連することが知られているが5，この作用の大きさはほとんど定量化されていない6。ハロペリドールは脂質プロファイルにほとんど影響を与えないと思われる5。SGAに関連するデータは比較的多いが，情報源が様々で報告の方法も一定せず，各薬剤を直接比較することは困難である。これらの薬剤ではコレステロール値も上昇するが，最も大きな作用はトリグリセリドに対する作用であると考えられる。一般に，トリグリセリド値の上昇は肥満や糖尿病と関連する。利用可能なデータによると，脂質を増加させる傾向はクロザピンおよびオランザピンが最も高いようであり4, 7，クエチアピンおよびリスペリドンは中等度である8, 9。アリピプラゾール，ルラシドン，ziprasidoneが血中脂質に与える影響はほとんどないと思われるので4, 7, 10-15，これらの薬剤に切り替えれば，以前に投与していた抗精神病薬による脂質異常が多少改善される場合さえある14, 16, 17。cariprazineおよびブレクスピプラゾールについては，血中脂質に対する影響も比較的少ないと思われる4, 18-21。iloperidoneは多少の体重増加を起こすが，コレステロールやトリグリセリドに対する上記と同等の影響はないと考えられる4, 22, 23。初期のRCTのデータから，lumateperoneはプラセボと比較して，短期的に血漿中コレステロールまたはトリグリセリドに大きな影響を及ぼさないことが示唆されている24。

オランザピン

オランザピンは短期間（12週間）および中期間（16ヵ月間）でトリグリセリド値を40％上昇させることが示されており25, 26 ，トリグリセリド値は最長1年間上昇し続ける可能性がある27。オランザピンを投与すると，最大2/3の患者でトリグリセリド値が上昇するが28，重度の高トリグリセリド血症が生じる患者は10％未満であると考えられる29。オランザピンによる体重増加は一般にコレステロールの増加26, 30とトリグリセリドの増加29に関連しているが，重度の高トリグリセリド血症は体重増加とは独立して起こりうる29。ある研究では，オランザピンまたはリスペリドンによる体重増加は同程度であったが，オランザピンによる血清トリグリセリド値の上昇（105mg/dL）はリスペリドン（32mg/dL）の4倍にも達した31。クエチアピン32 に関するデータは必ずしも一致しないが，作用はオランザピンより弱いと考えられる33。

英国で行われた症例対照研究では，オランザピンの投与を受けた統合失調症患者が高脂血症になる可能性は，抗精神病薬非投与群の5倍，FGA群のおよそ3倍であった34。リスペリドン群では，抗精神病薬非投与群またはFGA群と比較して，高脂血症になる可能性の増加は認められなかった。

クロザピン

クロザピンを5年間投与すると，平均トリグリセリド値は2倍，コレステロール値は少なくとも10％上昇することが示されている35。クロザピンの投与を受けている患者のトリグリセリド値は，FGAの投与を受けている患者のおよそ2倍である36, 37。コレステロール値も上昇する7。

肥満，糖尿病，あるいはすでに高脂血症を有する患者にクロザピンまたはオランザピンを処方する場合は特に注意が必要である38。

スクリーニングとモニタリング

抗精神病薬の投与を新規に開始する場合は，投与開始時，投与開始後3 ヵ月時点，その後は年1 回，すべての患者で血中脂質を測定すべきである。クロザピンやオランザピンの場合は，理想的には治療開始後1 年間は3 ヵ月毎，その後は年1 回の測定が望ましい。臨床では，コレステロール値は短期間で大きく変化しないが，トリグリセリド値は著明に上昇する可能性がある39。実際，処方されている薬剤の種類や診断名にかかわらず，抗精神病薬を長期間継続している患者では脂質異常症の有病率が高い40-42。こういった重篤になりうる抗精神病薬の副作用に対するスクリーニングは，臨床ではまだルーチンに行われていないが43，NICE では強く推奨されている44。

重度高トリグリセリド血症［空腹時の値が> 5mmol/L］は膵炎の危険因子である。抗精神病薬による脂質異常症は，体重増加とは独立して起こりうることに注意する45。

脂質異常症の臨床管理

コレステロール値が高い場合は，食事指導，生活習慣の改善，スタチン製剤による治療が有効であると考えられる46, 47。スタチンはこの患者群では有効とみられるが，薬剤相互作用も起こりうる48。高コレステロール血症の体系的な診断・管理法の概要が公開されており49，これはNICEのガイダンスに基づいている50。さらに，リスクを示した表と治療のガイドラインが「英国医療用医薬品集（BNF）」に記載されている。エビデンスでは，高リスク患者に対してはコレステロール値を4mmol/L以下にする治療が支持されており51，NICEガイドラインが心血管系イベントの二次予防として推奨している数値としては最高レベルである52。NICEが一次予防として推奨する標的レベルはないが，最近の勧告では，心血管疾患の10年リスクが10％を超える場合はスタチンを使用することを推奨している52。コレステロール値が3.5mmol/Lまで低下すれば，冠動脈性心疾患と脳卒中のリスクは1/3減少する可能性がある。トリグリセリド値のみが上昇した場合は，飽和脂肪酸の少ない食事とし，魚油とフィブラート系薬剤を摂取する方法が有効であるが27, 53, 54，死亡率が低下するというエビデンスはない。トリグリセリド値のみが上昇した患者では，耐糖能異常と糖尿病のスクリーニングを行うべきである。

抗精神病薬の投与を受けている患者で中等度から重度の高脂血症が生じた場合は，まずは高脂血症をより起こしにくい薬剤への切り替えを考えるべきである。治療抵抗性の場合は推奨できないが，クロザピンによる高トリグリセリド血症がリスペリドンへの切り替え後に改善したことが示されている55。これは他の切り替えに関しても同様であると思われるが，データは乏しい56。抗精神病薬で脂質異常症を呈した場合には，アリピプラゾールやその他のD2受容体部分作動薬が治療選択肢となるだろう（英国以外ではlumateperoneおよびziprasidoneが選択肢となる）17, 57。アリピプラゾールを補助薬としてクロザピンまたはオランザピンと併用した場合に，血漿コレステロールおよびトリグリセリドの測定値に有益な効果が認められる可能性があること16, 47, 58，また，抗精神病薬にメトホルミンを併用すると，総コレステロール値とトリグリセリド値が改善する可能性があること47, 59を示唆するエビデンスがある（これら2つの治療法で生じうるリスクとベネフィットについては，関連する英国精神薬理学会のガイドライン47を参照）。

要約

モニタリング

薬剤 提案されるモニタリングスケジュール
クロザピン
オランザピン		 投与開始前に空腹時脂質の検査を行い，その後は3ヵ月に1回の検査を1年間行い，その後は年1回とする
その他の抗精神病薬 投与開始前と3ヵ月後に空腹時脂質の検査を行い，その後は年1回とする57

（水島　仁）

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