モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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クロザピン：重篤な血液学的副作用と心血管系の副作用

無顆粒球症，血栓塞栓症，心筋症，心筋炎

クロザピンにはある程度の毒性があるが，主に自殺率を下げることにより2-4，統合失調症患者の全死亡率を下げる可能性が指摘されている1。クロザピンは重篤で生命を脅かす副作用の原因となることがあり，なかでも無顆粒球症はよく知られ，クロザピン投与患者の0.4％にみられる5。クロザピン投与後の無顆粒球症に関連する死亡率は0.013％，症例死亡率は2.1％である6。無顆粒球症のリスクは，承認されたクロザピンのモニタリングシステムで十分に対応可能であり，重度の好中球減少の発現率は，治療開始から1年を過ぎるとごくわずかな値に低下する6。クロザピンに関連した好中球減少の後の再投与は奏効する可能性もあるが7，無顆粒球症の後は不可能である8。クロザピン治療中に発現する好中球減少のほとんどは，クロザピンの使用時期と偶然一致して起こる9。

血栓塞栓症

クロザピンは，血栓塞栓症と関連する可能性があることが示唆されている10。初めにWalkerら2が致死性肺塞栓症のリスクが1/4,500であることを明らかにした。このリスクは一般集団の約20倍である。クロザピンと関連する可能性があるとされた非致死性肺塞栓症の症例報告があり11，その後，スウェーデン当局のデータが公表された12。このデータには12例の静脈血栓塞栓症が記載されており，そのうち5例は致死的であった。クロザピン治療による血栓塞栓症のリスクは1/2,000-1/6,000と推定されている。クロザピンは抗リン脂質抗体13や血小板凝集14に影響を及ぼすことが観察されており，これが血栓塞栓症に関連している可能性がある。血栓塞栓症は治療開始後6ヵ月で起こる可能性が最も高いが15，いつでも起こる可能性がある。リスクは用量に依存しないと考えられるが15，高用量との関連を示唆する研究もある16。クロザピン以外の抗精神病薬も血栓塞栓症と強い関連性を示すが，クロザピンはリスクが最も高いと考えられる16, 17。

どの薬剤でも同じように，多くの因子が血栓塞栓症の原因に関連していると考えられる18。鎮静は運動の減少と，それによる静脈うっ滞を生じる可能性がある。肥満，高プロラクチン血症，喫煙も，血栓塞栓症の独立した危険因子である19, 20。運動や十分な水分摂取を勧めることが重要な予防策である21。

心筋炎・心筋症

クロザピンは心筋炎・心筋症との関連も示唆されている。心筋炎はクロザピンに対する過敏反応であり，心筋の炎症を生じる。心筋炎の発症率に関しては若干議論があり，いくつかのオーストラリアの研究では約3％の患者で発現することが示された22-24。オーストラリア以外の国で実施された研究25-27では，1％以下とはるかに低い発症率が示唆されている。報告される発症率にそのようなばらつきがみられる理由は明らかではない。低い発症率を報告している国では堅固なモニタリングを行っていないため，診断を見逃しているのではないかと提唱している研究者もいる28。メタ解析では，事象率は1,000例あたり7例と1％未満であることが示唆されている29。心筋炎は致死性となる可能性があり（症例死亡率12.7％29），クロザピンの投与開始後6-8週間（中央値3週間）に発現する可能性が最も高いが30，いつでも起こりうる。

心筋症は通常，左心室の拡張（駆出率の低下に至る）および/または肥大を示す心エコー検査により診断される。心筋炎に続発する可能性があるが（クロザピンの投与を中止していない場合），他の原因となる因子として，持続性頻脈，肥満，糖尿病，患者または家族に心イベントの既往がある場合もある28。大部分の発症率のデータはオーストラリアで得られたものであり，0.02-5％の範囲である24, 31。メタ解析では，事象率は1,000例あたり6例，症例死亡率は7.8％であることが示唆されている29。心筋症は治療過程において心筋炎よりも後（中央値9ヵ月）に発現することが多いようであるが30，心筋炎と同様，いつでも起こりうる。

このように発症率は明確でないが，特にクロザピン開始後数ヵ月間は心筋炎の徴候がないか慎重にモニタリングすべきである32。症状としては低血圧，頻脈，発熱，インフルエンザ様症状，易疲労感，呼吸困難（呼吸数増加を伴う），胸痛がある33。徴候としては，ECG変化（ST低下），X線/心エコー検査での心拡大所見，好酸球増加がある。これらの症状の多くは，クロザピンの投与を受けているが心筋炎を発症していない患者でも生じ34，逆にこれらの症状がなくても心筋炎は除外できない35。しかし，心不全の徴候がみられたら直ちにクロザピンを中止し，循環器専門医に紹介すべきである。中止後の再投与に成功した例も報告されているが8,36-41（β遮断薬，ACE阻害薬，ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の投与が有効な可能性もある42-44），再発の可能性もある45-48。再投与する際には，心エコー検査，CRPとトロポニンの検査が必須である49-51。併存するメタボリックシンドロームや糖尿病に有効な治療も有用である可能性がある29。

剖検所見では，明らかな心症状がなくても致死的心筋炎が起こる可能性が示されているが，通常は頻脈や発熱を伴う52。オーストラリア，メルボルンのグループは，トロポニンIまたはT，およびCRPを測定すれば症候性の心筋炎を100％検出できるというモニタリングプログラム53を提案している（表1.39参照）。オーストラリアでは投与前，投与開始後6ヵ月，その後は年1回の心エコー検査がルーチンで行われているが，他の症状がみられないなかでのこのモニタリングのベネフィットは疑問視されている54。投与開始前の心エコー検査は，特に既存の心疾患や構造的異常，その他の心臓危険因子がある患者において，少なくとも後に懸念が生じた場合に備えて比較の基準を確立するために有用であると考えられる55。ルーチンの血液検査（CRPおよびトロポニン等）やECG以外のモニタリングを行うための医療資源の不足が，大部分の患者の処方の妨げとなってはならない27。

表1.39　心筋炎について提案されるモニタリング52, 53, 66, 67

投与開始前 脈拍，血圧，体温，呼吸数
全血球数（FBC）
C反応性蛋白（CRP）
トロポニン
心エコー（可能な場合）
心電図検査（ECG）
可能であれば毎日 脈拍，血圧，体温，呼吸数
胸痛，発熱，咳嗽，息切れ，運動能力について問診する
投与開始から7日目，14日目，21日目，28日目 CRP
トロポニン
FBC
可能であればECG
CRPが100mg/Lを超えるか，またはトロポニンが正常上限の2倍を超える場合 クロザピンを中止し，心エコー検査を再度行う
発熱と頻脈があり，CRP またはトロポニンの上昇が認められる場合（上記を除く） 毎日CRPとトロポニンを測定する

心筋炎のリスクを増加させる可能性のある因子は，速いペースでの増量，バルプロ酸ナトリウムの併用，高齢（リスクは年齢が10歳上がるごとに31％上昇）である56。リチウム，リスペリドン，ハロペリドール，クロルプロマジン，フルフェナジン等の向精神薬も心筋炎と関連するとされている57。これらのリスクをもたらしうる薬剤との併用を避けることがおそらくは望ましいが，現実的には困難なこともある。既存の心疾患や心イベントの既往，非合法薬の使用23，心疾患の家族歴がある場合には，さらに注意が必要である。

心不全の徴候がみられたら心筋症を疑うべきであり，すぐにクロザピンを中止して専門医に紹介する。いくぶん，心筋症の症状は多彩であり58, 59，初期にはしばしば無症状である24ため，動悸，胸痛，失神，発汗，運動能力低下，呼吸困難等の症状の訴えがあれば精密検査を行うべきである。綿密な心モニタリング（心エコー検査等）を行い，疾患修飾性の心臓治療薬を開始すれば，クロザピンの再投与を行っても問題はない可能性がある44, 60, 61。

全体では死亡率が下がるが，若年者では突然死のリスクが高くなる可能性があるので要注意である62。これはクロザピンによるECGの変化に起因する可能性がある63。全体像は極めて曖昧であるが，注意が必要である。もちろん他の抗精神病薬でも同様の問題が起こりうる57, 64, 65。

要約

  • クロザピンの投与を受けている患者の全死亡率は，統合失調症患者全体の全死亡率より低い。
  • 標準的なモニタリング中の致死性無顆粒球症のリスクは1/8,000未満である。
  • クロザピン投与患者の致死性肺塞栓症のリスクは1/4,500前後と推定されている。
  • クロザピン投与患者の致死性心筋炎もしくは心筋症のリスクは1/1,000と高い可能性がある。
  • クロザピンを投与する場合，特に開始後3ヵ月間は慎重なモニタリングが必須である（表1.39参照）。
＜編集協力者コメント＞

クロザピン誘発性心筋炎は稀ながら重篤な副作用であり，特に治療開始後6週間程度は注意が必要である。一方，近年報告された大規模カルテ調査では，心筋炎が多くの症例で過大診断され，クロザピンの不必要な中止につながっていることが示唆されている（Segev et al. Br J Psychiatry 2021）。同研究では，治療初期におけるトロポニンとCRPの上昇が心筋炎の予測能が高い反面，頻脈は予測能が低いと報告されている。

（水野　裕也）

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