モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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双極性障害における抗精神病薬

抗精神病薬は「抗精神病」作用のみを有するわけではなく，鎮静作用，抗不安作用，抗躁作用，気分安定作用，抗うつ作用等があり，これらの作用の有無や程度は薬剤によって異なる。一部の抗精神病薬（クエチアピンとオランザピン）は，これらすべての作用を持っている1。

抗精神病薬は，1960年代から双極性障害の急性期および維持療法に用いられており，障害の両極および混合状態に対する有効性を示唆するエビデンスがある。

双極性障害の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認されている抗精神病薬は，アリピプラゾール（躁病，混合エピソード，維持療法），アセナピン（躁病，混合状態），cariprazine（うつ病），ルラシドン（うつ病），オランザピン（躁病，混合エピソード，維持療法），オランザピンとfluoxetineの合剤（うつ病），クエチアピン（躁病，維持療法，うつ病），リスペリドン（躁病，混合エピソード），ziprasidone（躁病，維持療法）等である。リスペリドンの持効性注射剤（LAI）は単剤療法または補助的な維持療法として承認されており，アリピプラゾールのデポ剤は単剤維持療法として承認されている。欧州連合（EU）の添付文書は，オランザピン/fluoxetine合剤がいずれの適応に対しても承認されていないことを除いて同様であり，第二世代抗精神病薬（SGA）のLAIには維持療法として承認されているものはない。

第一世代抗精神病薬

第一世代抗精神病薬（FGA）は長い間躁病に使用されており，いくつかの研究では躁病の急性期に対する使用が支持され，その効果はプラセボより優れ，リチウムと同等である2, 3。この効果はリチウムとの併用によって強化される4, 5。双極性障害の長期（維持）治療でもFGAが（おそらく予防薬として）広く使われているが6，この使用法を強く支持するデータはない7。双極性障害におけるFGAの使用はうつ病と遅発性ジスキネジアに関連することが指摘されており，長期での使用はためらわれる7-9。臨床ではFGAのデポ剤がよく使用されているが，この使用法を支持するデータは少なく，うつ病のリスクを高めると考えられる10（本Chapterの「双極性障害における抗精神病薬の持効性注射剤」の項を参照）。SGAでは，うつ病が生じる可能性はハロペリドールより小さい11。

第二世代抗精神病薬

躁病

ネットワークメタ解析では，抗精神病薬は躁病に対してプラセボより優れていることが示されているが，リチウム等の他の化合物に対する統計学的な優越性は認められない12。奏効率に関する序列は，リスペリドン，ハロペリドール，cariprazine，オランザピン，アリピプラゾール，クエチアピン，パリペリドン，アセナピン，ziprasidoneとされている。奏効率はリチウムおよび抗けいれん薬と同程度であったことも注目すべきである13。

気分安定薬の補助薬として抗精神病薬を投与する治療は，1週時点および3週時点で気分安定薬の単剤療法と比べて有効性が高く，抗精神病薬の気分安定薬による増強療法は，3週時点で抗精神病薬単剤療法と比べて有効性が高い。併用療法では特に傾眠等の副作用が増加する14。ただし，気分安定薬による治療の不成功を背景として躁病が生じている患者が参加した試験も解析に含まれていたことが，結果の解釈を困難にしている。

機序を識別することは困難であるが，エビデンスをまとめると，抗精神病薬の抗躁作用はドパミン系に対する作用と関連していることが示唆される15, 16。

うつ病

双極性うつ病の急性期治療において有効であることがわかっている抗精神病薬は，cariprazine，ルラシドン，オランザピン（±fluoxetine），クエチアピン等である13, 17。アリピプラゾールやその他のドパミンを遮断する抗精神病薬には急性期双極性うつ病に対する有効性が認められないことから，機序はドパミンを介する作用ではないようである17。

維持療法

躁病でもうつ病でも双極性障害の急性期に対して有効と思われる化合物は，維持療法において，すなわち予防薬としても効果を発揮すると考えられる点が注目される18。これは，アリピプラゾール，オランザピン，パリペリドン，クエチアピン，リスペリドンLAIを対象とした，双極性障害の維持療法に関するネットワークメタ解析で，アリピプラゾールとパリペリドンを除くすべての薬剤に再燃に対する効果が認められたことによって裏付けられている19。この解析には，アリピプラゾールの最近の試験は組み入れられなかったことに注意が必要である（後述参照）19。

個別の抗精神病薬

アリピプラゾール

アリピプラゾールは，単剤でも20-22他の薬剤に追加しても23躁病の急性期治療に有効であり，また長期的な予防にも有効である24, 25。リチウムまたはハロペリドールとの直接比較では差は認められないが，1件の小規模RCTでは，躁病に対してはリチウムの方が効果があることが示唆された26。躁病における試験では，悪心および運動障害（主にアカシジア）との関連が認められている27。アリピプラゾールLAIは双極I型障害の予防にも有効であり，主に躁病エピソードを予防する効果がある28。

アセナピン

アセナピンは舌下投与で躁病に有効である29, 30。この有効性は長期間持続すると考えられ31，双極I型障害の患者においてうつ病エピソードと躁病エピソードの予防に有効であることを示すRCTのエビデンスがある32。アセナピンは他の抗精神病薬と比較して体重増加や代謝障害を起こす可能性が低い33。

cariprazine

cariprazineは躁病の治療や混合性の特徴を伴う躁病患者の抑うつ症状の治療に有効であり34，体重増加の傾向は低い33。

クロザピン

双極性障害の維持療法として抗精神病薬を検討した初期の観察研究では，治療抵抗性の気分障害のために受診した患者を対象にクロザピンが評価された35。15件の研究をベースに，治療抵抗性双極性障害（2種類の治療法が適切な用量および期間であったにもかかわらず奏効しなかった場合）における，うつ病，躁病，急速交代状態，精神病症状の改善を示唆するエビデンスが得られている36。

ルラシドン

ルラシドンは，単剤療法とプラセボを比較したRCT37およびリチウムまたはバルプロ酸の補助薬として検討したRCT38に基づき，双極性うつ病の急性期治療における単剤療法として，またリチウムおよびdivalproexの補助療法として，FDAに承認されている。主な副作用は悪心，アカシジア等であり，体重および代謝パラメータに対する作用は最小限である33。

オランザピン

オランザピンは躁病に対して有効である39, 40。他のFGAと同様に，オランザピンは気分安定薬と併用したときに，急性躁病に対して，また（症候群性ではなく）症候性の再燃の予防に，最も効果があると考えられる41, 42（しかし1件の研究では，オランザピンとカルバマゼピンの併用は，カルバマゼピン単剤と同等の効果であった43）。データによると，オランザピンは長期投与でも効果がある可能性があり44, 45，リチウムより効果があると考えられる46, 47。オランザピンは当然ながら代謝系に大きな作用を及ぼし，体重増加等を起こす。

クエチアピン

クエチアピンに関するデータ48-50では，双極性うつ病の予防を含む双極性障害のすべての側面で安定した効果があることが示唆されている51。錐体外路副作用（EPSE）の傾向は低いが，体重および代謝パラメータに大きな作用を及ぼす。

リスペリドン

リスペリドンは，特に気分安定薬との併用で53, 54躁病に対する有効性が示されている52。リスペリドンLAIも有効である55（しかし，この剤形の薬物動態の特性から，躁病の急性期治療には一般に適していないことに注意する）。持効性製剤は予防薬として使用される（多くの国ではこの使用法は承認されていない）。長期的な躁病に対する予防薬として有効である18。パリペリドンも同様の作用を有すると考えられる。

その他の抗精神病薬

amisulprideについてはほとんどデータがないが56，ziprasidoneについては多少のデータがあり57，米国では躁病に対して広く使用されている。iloperidoneは混合エピソードにおいて有効であるかもしれないが58，この使用法を支持する十分なデータはない。

＜編集協力者コメント＞

抗精神病薬は双極性障害に対して広くエビデンスを有するが，本邦で使用するときには保険適用に注意する必要があるだろう。また，服用が長期にわたる場合には，遅発性ジストニア/ジスキネジアの出現の可能性にも気を付けたい。

（仁王　進太郎）

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