モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOPうつ病と不安障害不安障害群

不安障害群

不安障害は単独で起こる場合もあれば，他の精神疾患（特にうつ病）に合併する場合もあり，また甲状腺中毒症等の身体疾患や薬物（例：カフェイン）によって引き起こされる場合もある。他の精神障害との合併も非常に多い。

不安障害群は慢性化する傾向にあり，治療は部分的にしか奏効しないことが多い。不安障害群の患者では特に副作用が出現しやすいかもしれない1。このため，例えば高用量SSRIで治療を開始すると忍容できない可能性がある。

ベンゾジアゼピン系薬剤

ベンゾジアゼピン系薬剤は，急性の不安状態を速やかに改善する2。あらゆるガイドラインやコンセンサスステートメントでは，症状が重度で機能障害が生じており，苦痛が極めて強い不安に限ってベンゾジアゼピン系薬剤を使用することを推奨している。身体的依存性や離脱症状の可能性があるので，これらの薬剤は長期的な治療戦略を実行するまでの間，可能な限り短期間で（最長4週間），最小有効用量のみ使用すべきである。特に物質乱用の患者では慎重に使用する必要がある。多くの患者では，ベンゾジアゼピン系薬剤の使用を最小限にすることが賢明であり，これは遵守すべきである。不安症状による機能障害が強いごく一部の患者ではベンゾジアゼピン系薬剤の長期投与が有効である可能性があり，ベンゾジアゼピン系薬剤による治療を否定すべきではない。しかし，ベンゾジアゼピン系薬剤は不安3やうつ病4に対して長期的に過剰に処方される傾向があり，おそらく特に，ベンゾジアゼピン系薬剤に対する態度が他の先進諸国とは著しく異なる米国ではその傾向がある5ことが知られている。

NICEは，ベンゾジアゼピン系薬剤はパニック障害の治療には使用すべきではないと推奨している6。他の国々では，この適応にアルプラゾラムが広く使用されている。ベンゾジアゼピン系薬剤は，心的外傷後ストレス障害（PTSD）では極めて慎重に使用すべきである7。

SSRI/SNRI

全般性不安障害（GAD）に対してSSRIを使用する場合には，通常の開始用量の半量から開始し，忍容性を考慮しながら抗うつ薬として承認されている通常用量まで漸増すべきである（治療開始初期には不安症状が増悪する場合があるかもしれない8）。ベンラファキシンやデュロキセチンを用いる場合にも，同様の方法が勧められる。通常は投与開始後6週間以内に中程度の改善が認められ，時間経過とともに改善効果が高くなる9。最適な治療期間は定められていないが，少なくとも1年間は継続すべきである10, 11。GADに対する治療を適切に行うことで大うつ病の発症を予防する可能性がある10。

初期のネットワークメタ解析では，fluoxetineがGADに対する最も有効なSSRIであり，セルトラリンが最も忍容性に優れていることが示唆されていた12。最近の解析では，bupropion13またはagomelatine14がGADに対する最も有効な薬剤であることが示唆されている。いずれの解析でも，ロラゼパムおよびボルチオキセチンはプラセボを上回る明らかな効果を示さなかった。

パニック障害に使用する際にも，GADと同様に開始用量を設定して用量調節を行う。クロミプラミン15，citalopram16，セルトラリン17では，抗うつ薬治療の用量の下限付近で有効性と副作用のバランスが最良となるが，パロキセチンでは高用量（40mg以上）の投与が必要となる場合があるかもしれない18。いずれの薬剤も，通常用量で効果が不十分な場合には，高用量投与で有効性が発揮される場合がある可能性がある。不安障害では，SSRIは，用量を承認範囲内で増加させるほど有効性が増大する（SNRIはそうではない）19。効果発現までの期間は，6週間程度要することがある。また，女性は男性よりもSSRIへの反応性が高い可能性がある20。クロナゼパムによる増強療法を行うと効果が早く現れるかもしれないというエビデンスがある（しかし，全体的な治療反応が大きくなるわけではない）18。最適な治療期間は明らかになっていないが，少なくとも8ヵ月は治療を継続すべきである21。大規模な観察研究では，少なくとも3年間は有効性が持続するという説得力あるエビデンスが示されている22。投薬中止後も安定した状態が続く患者は全体の半数未満と考えられている23。

心的外傷後ストレス障害（PTSD）でも低用量での開始が必要であるが，最大の効果を得るためには通常は高用量（例：fluoxetineでは60mg）の投与が必要となる。反応は通常8週間以内にみられるが，12週間程度要する場合もある23。少なくとも6ヵ月間以上は治療を継続すべきである11, 24, 25。

強迫性障害（OCD）の治療に対して承認されたSSRIの用量は，うつ病に対して承認された用量よりも高く（例：fluoxetineでは60mg，パロキセチンでは40-60mg），特に維持療法においては低用量（標準的な抗うつ薬としての用量）でも有効な場合がある26。通常は，うつ病よりも効果の発現に時間がかかる（10-12週間を要する）。最大の効果を得るためには増量の必要がある。少なくとも1年間は治療を継続すべきである11。治療を2年間継続した患者の再発率は，効果の発現後に治療を中止した患者の半分であった（25-40％ vs 80％）27。大部分のOCD患者は難治性であり，症状の重症度は経時的に変動する28。第二選択としては，通常，リスペリドンまたはアリピプラゾールの追加である。

身体醜形障害（BDD）には，まずCBTによる治療を行うべきである。症状が中等度-重度の場合には，SSRIを追加することで転帰が改善するかもしれない29。RCTは実施されていないものの，buspironeはSSRIの増強療法として有用である可能性がある29。

社会恐怖の場合，抗うつ薬の通常開始用量での忍容性は良好であり30, 31，用量調節が有効な可能性もあるが，必ずしも必要とは限らない。通常，8週間以内に効果が認められる。少なくとも1年以上の期間，治療を継続すべきである31。NICEでは，社交不安障害の第一選択としてCBTを推奨している32。

SSRI治療を受けているすべての患者に対し，アカシジア出現，不安増強，希死念慮出現に注意を払う必要がある。30歳未満の患者，うつ病を合併している患者，元々自殺リスクが高い患者では希死念慮が出現するリスクが高いと考えられている29, 33。

不安障害群の患者は中断症状のリスクが高いので，SSRIを急に中止すべきではない（「抗うつ薬の離脱症状」の項を参照）。数ヵ月間かけて経過をみながら減量する必要がある。

プレガバリン

プレガバリンはGADの治療薬として承認されている。いくつかの大規模RCTでは，プレガバリンの有効性と忍容性が確認され，作用発現の速さはベンゾジアゼピン系薬剤と同程度であることが明らかになっている34。GADに対しては，150mgから開始し，最大600mg（1日2-3回で分割投与）まで徐々に増量していく。広く乱用されており（オピオイドとの乱用が多い35），転用のリスクが高い36。けいれん発作など重度の中断症候群が起こる可能性があるため，プレガバリンは突然中止すべきでない37。

心理的アプローチ

不安障害群に心理的介入が有効であるとする，質の高いエビデンスがある11, 38。例えば，OCDや社会恐怖に対する曝露療法が挙げられる。心理的介入をより受け入れやすい状況にするために，治療初期における薬物療法の必要性が想定されるが，これを支持するエビデンスは小さい。いくつかの研究では，心理療法と薬物療法の併用が有効であると示唆されているが6, 39，否定的な研究もある40, 41。

心理的介入のエビデンスに関しては本書では扱わない。多くの患者では心理療法が第一選択と考えられており，NICEも心理療法を支持している6。

全般性不安障害6，パニック障害6，OCD29の治療に関するNICEガイドラインの要約

  • 最も有効な介入を選択するためには，「段階的ケア」によるアプローチが推奨される。
  • 苦痛や機能障害の程度，併存する精神疾患や物質乱用または身体疾患による影響，および過去の治療に対する反応を考慮に入れた包括的な評価が推奨される。
  • 原疾患を最初に治療する。
  • 心理療法は薬物療法よりも有効であり，可能であれば治療の第一選択として用いるべきである。推奨される心理療法の種類や期間については，NICEガイドラインで参照が可能である。
  • 薬物療法も有効である。SSRIの使用は多くのエビデンスによって支持されている（セルトラリンが第一選択である）。
  • 各治療法により考えられる有益性と不利益について患者に情報提供する。
  • 治療抵抗性の複雑な不安障害に対しては，併用療法を検討する。

パニック障害

  • ベンゾジアゼピン系薬剤は使用すべきでない。
  • SSRIを第一選択として使用すべきである。SSRIが禁忌，または無効の場合には，イミプラミンもしくはクロミプラミンが使用可能である。
  • （自分でできる）セルフヘルプ（CBTの原理に基づくもの）を促すべきであり，さらに正式な（対面式の）CBTも同様である。

全般性不安障害

  • ベンゾジアゼピン系薬剤は極期を除いて使用すべきではない。
  • SSRIを第一選択として使用すべきである。
  • SNRIとプレガバリンはそれぞれ第二，第三選択である。
  • 高強度の心理的介入や，セルフヘルプ（CBTの原理に基づくもの）を促すべきである。
  • 抗精神病薬を勧めるべきではない（おそらくクエチアピンも同様）。

OCD（中等度または重度の機能障害が存在する場合）

  • SSRIによる治療もしくは高強度のCBTを行う。
  • どちらかの治療では効果が不十分な場合には，SSRIとCBTを併用する。
  • 複数のSSRIが無効の場合には，クロミプラミンを使用する。
  • それでも効果が不十分な場合には，抗精神病薬を追加するか，クロミプラミンとcitalopramを併用する（Box 3.4-3.8参照）。

Box 3.4　全般性不安障害

極期での管理
薬剤 コメント
ベンゾジアゼピン系薬剤 通常は短期間の使用のみで最長2-4週間だが，リスクが誇張されているという意見もある42
第一選択の薬物療法（好ましい順）29
SSRI
（最大承認用量まで） 		初期は症状を増悪させることがあるかもしれない。低用量からの開始が推奨される。fluoxetineとセルトラリンが好ましい12
SNRI14
（最大承認用量まで） 		初期は症状を増悪させることがあるかもしれない。低用量からの開始が推奨される
プレガバリン
150-600mg/日を分割投与 		投与開始後1週間以内に反応がみられるかもしれない43。乱用が増えている。重大な離脱症状
第二選択の薬物療法（忍容性が低いか，ベースとなるエビデンスが弱い。好ましい順ではない）
agomelatine44
10-50mg/日 		agomelatineは6ヵ月間にわたって再発を予防することが示されている45
β遮断薬
プロプラノロール40-120mg/日を分割投与 		開始用量は40mgとし，必要があれば効果に応じて調整する。身体症状，特に頻脈に有効である46
buspirone 15-60mg/日を分割投与 効果の発現に時間がかかり，ベンゾジアゼピン系薬剤と同じ有効性を示すまでに最大6週間かかる47
ヒドロキシジン
50-100mg/日を分割投与 		ヒドロキシジンが示す有効性が，抗不安作用によるものか鎮静作用によるものかは明らかではない48
クエチアピン
(MR，50-300mg) 		単剤での使用が推奨される。治療抵抗性の場合にSSRI/SNRIの補助療法として使用してもおそらく有効ではない49
三環系抗うつ薬
クロミプラミン
50-250mg/日50-52
イミプラミン
75-200mg/日を分割投与53 		クロミプラミンは10mg/日で開始し，徐々に増量する
イミプラミンは25mgを4日毎に投与から開始する。用量100mgから50mgずつ増量できる10
MAOI
phenelzine
45-90mg/日を分割投与54 		不安症状と抑うつ症状の混在している状態向け。患者はチラミンを豊富に含む食品を避ける必要がある
ミルタザピン
15-30mgを就寝前投与55, 56
実験的治療
カモミール
220-1,500mg/日 		標準用量のカモミールとプラセボを用いた2件のRCTのうち1件では肯定的，もう1件では否定的な結果57
イチョウ葉
240-480mg/日 		標準用量のイチョウ葉とプラセボを用いた1件のRCTで肯定的な結果58
ラベンダーオイル製剤
80-160mg/日 		標準用量のラベンダーオイルをプラセボおよびパロキセチンと比較した1件のRCTで肯定的な結果59
リルゾール
50-100mg/日60 		肝機能のモニタリングが必要

Box 3.5　パニック障害

極期での管理
薬剤 コメント
ベンゾジアゼピン系薬剤 効果が速やかに発現するが，中止するとすぐにパニック症状が再発する61。NICEはベンゾジアゼピン系薬剤の使用を推奨していない6。コクラン・レビューでは推奨も否定もされていない62
第一選択の薬物療法（好ましい順）6, 63
SSRI
（最大承認用量まで） 		効果発現までに時間を要する場合があり（すべての抗うつ薬で同様64），初期にパニック症状が増悪することがある6。コクラン・レビューでは使用が支持されている65
ベンラファキシンMR
75-225mg63		 37.5mgを7日間から開始
第二選択の薬物療法（忍容性が低いか，ベースとなるエビデンスが弱い。好ましい順ではない）
ミルタザピン
15-60mg/日66 		メタ解析で，ミルタザピンはパニック症状に対する効果はないが，パニック障害に伴う不安には効果があることが示唆されている63。全体的にデータはやや限られている67
moclobemide
300-600mg/日68 		1件の450mg固定用量試験と1件の可変用量試験で有効性が示唆されている68, 69
MAOI
phenelzine
10-60mg/日64		 長期研究は行われていない。忍容性が低いため治療抵抗性の場合以外は控える64
三環系抗うつ薬
クロミプラミン
25-250mg/日64
イミプラミン
25-300mg/日64
ロフェプラミン
70-140mg/日を分割投与70 		低用量で開始し，反応と忍容性に応じて増量する
実験的治療
D-サイクロセリン
50mg/日 		1件のRCTでCBTに対する反応を加速させることが示唆されているが，この効果は追跡調査時にはみられなかった71
ガバペンチン
600-3,600mg/日 		1件のRCTでガバペンチンとプラセボに差は認められなかった。しかし，より重度の例では有意な改善がみられた72
イノシトール
12g/日73 		21例を対象とした1件のRCTで肯定的な結果。1件の試験でフルボキサミンと同等の効果が認められた74。忍容性は良好
レベチラセタム
250mgを1日2回67 		通常，忍容性は良好
ピンドロール
7.5mg/日 		21例を対象とした小規模DB-RCTで，治療抵抗性パニック障害患者に対するfluoxetineの増強療法としてのピンドロール2.5mg 1日3回投与に有効性が示唆された75
バルプロ酸
500-2,250mg/日 		2件のごく小規模の非盲検試験で肯定的な結果76, 77
ヒドロコルチゾン 急性期治療でのみ，PTSDの発症を予防することが示されている78

DB-RCT：二重盲検無作為化比較試験，CBT：認知行動療法

Box 3.6　心的外傷後ストレス障害（PTSD）

薬剤 コメント
第一選択の薬物療法
（好ましい順）
（注意：薬物療法の前に心理的アプローチを用いるべきである79, 80）
SSRI
（最大承認用量まで） 		SSRIではパロキセチン，セルトラリン，fluoxetineが望ましい81, 82
NICEで推奨されている79
ベンラファキシンMR
37.5-300mg83 		NICEで推奨されている79
第二選択の薬物療法（忍容性が低いか，ベースとなるエビデンスが弱い。好ましい順ではない）
抗精神病薬
オランザピン
5-20mg 		PTSDにおける抗精神病薬は侵入症状（フラッシュバックや悪夢）に対しては効果がある可能性があるが，回避や過覚醒の症状に対しては効果がない可能性がある。単剤または補助療法としての試験が行われている84。NICEでは特にリスペリドンについて記載されている79
リスペリドン
0.5-6mg
クエチアピン
50-800mg85
ミルタザピン
15-45mg/日86 		NICEで推奨されている79
1件のネットワークメタ解析では2番目に有効な薬剤であった87
MAOI
phenelzine
15-75mg/日88 		NICEで推奨されている79
1件のネットワークメタ解析では最も有効な薬剤であった87
プラゾシン
2-15mg就寝前投与89 		悪夢や睡眠障害に対して使用。低血圧のリスクを減らすため1mgの就寝前投与から開始して徐々に用量を調節する。1件のシステマティック・レビューで支持されている90
三環系抗うつ薬
アミトリプチリン
50-300mg/日91
イミプラミン
50-300mg/日 		アミトリプチリンはNICEで推奨されている79
TCAはすべて低用量で開始し，忍容性に応じて増量する
最良のエビデンスで支持されているのはdesipramineであるが，この薬剤は入手しにくい87
ケタミン静注92, 93 症状の重症度が速やかに軽減することが示唆されている。良質のRCTで急性効果および長期有効性が示されている94
実験的治療
デュロキセチン
60-120mg 		2件の小規模非盲検試験で有効性が示唆されている。30mgで1週間の投与から開始95, 96
ラモトリギン
500mg/日まで 		15例を対象とした小規模二重盲検試験97
フェニトイン
血漿中濃度10-20ng/mL98 		12例を対象とした非盲検試験
バルプロ酸
2.5gまで99 		おそらく効果はない87

Box 3.7　強迫性障害

薬剤 コメント
第一選択の薬物療法（好ましい順）
いずれかのSSRI39
（最大承認用量まで） 		最初のSSRIの忍容性または反応が不良の場合は別のSSRIを試してもよい29
クロミプラミン
（250mgまで） 		忍容性が低いため先にSSRIを少なくとも1種類試すことが推奨される29
第二選択の薬物療法（未承認か，ベースとなるエビデンスが弱い）
SSRIに抗精神病薬を追加（研究では低-中等量の抗精神病薬が使用されている100, 101） ほとんどのエビデンスがアリピプラゾールまたはリスペリドンの使用を支持しているが100，ハロペリドールを支持するエビデンスもある101
citalopram
40mg＋クロミプラミン150mg 		小規模無作為化非盲検試験に基づく102。NICEで承認されている29
ECGモニタリングが必要
アセチルシステイン103
2,400mg/日までをSSRIまたはクロミプラミンに追加
消化器系の副作用が問題となるかもしれない。5件の対照試験のうち2件で否定的な結果。統合効果は有益性があることを示している104
ラモトリギン
100mgをSSRIに追加105 		ラモトリギンの用量はSPC に従い徐々に増量する必要がある
OCDが悪化する患者もいる106
トピラマート
400mgをSSRIに追加107, 108 		トピラマートは忍容性が低い。強迫行為に対する有益性が示唆されているが，強迫観念に対しては認められない107。2件の試験ではトピラマートには効果がないことが示されている109, 110
実験的治療
高用量SSRI：
エスシタロプラム
25-50mg111
セルトラリン
250-400mg112		 忍容性に応じて徐々に増量する。ECGモニタリングが推奨される
メマンチン 20mg/日のSSRIへの追加について良質のエビデンスがある113
NSAIDs
例：セレコキシブ400mg/日 		支持するエビデンスがいくらかある110
アマンタジン
200mg/日 		1件のRCTで肯定的な結果114
SNRI
ベンラファキシン
375mgまで115
デュロキセチン
60mg116
ミルタザピン
30-60mg117 		30例を対象とした小規模試験
5-HT3受容体拮抗薬
グラニセトロン
1mg＋フルボキサミン200mg118
オンダンセトロン
4mg＋fluoxetine 20mg119 		各薬剤にエビデンスがいくらかあるが，オンダンセトロンがより有効な薬剤である可能性がある120
プレガバリン
75-225mg/日をセルトラリンに追加 		1件の小規模RCTで肯定的な結果121
リルゾール
50mg 1日2回を従来の薬物治療に追加122 		初期の試験で様々な結果110
抗アンドロゲン療法 - triptorelin
4週間毎に3.75mg筋注を従来の薬物治療に追加123 		男性6例を対象に非盲検試験が実施された
静注療法
クロミプラミン静注124
ケタミン静注125, 126 		経口療法と比較して効果の発現が速いことが示唆される。1件の試験でクロミプラミン経口投与による治療失敗後のクロミプラミン静注の有効性が示唆されている
ケタミン - ベースとなるエビデンスが得られつつある110
モルヒネ週1回
15-45mgを従来の薬物治療に追加127 		治療抵抗性の患者23例を対象とした小規模試験。効果は一時的であった

Box 3.8　社会恐怖（社交不安障害）

薬剤 コメント
第一選択の薬物療法128（好ましい順）
SSRI
（最大承認用量まで） 		最初のSSRIで反応が得られない場合は別のSSRIを試す
メタ解析でフルボキサミン129およびcitalopram130が支持されている。vilazodoneのデータが得られつつある131
ベンラファキシンMR
75-225mg/日
第二選択の薬物療法（忍容性が低いか，ベースとなるエビデンスが弱い。好ましい順ではない）
オランザピン
5-20mg132 		抗精神病薬についての研究は少ない。最もエビデンスが多いのはオランザピン
アテノロール
25-100mg/日 		パフォーマンス場面における自律神経症状の軽減が示されている132
ベンゾジアゼピン系薬剤
クロナゼパム
0.3-6mg/日132
セルトラリン＋クロナゼパム
3 mg/日まで133 		ベンゾジアゼピン系薬剤の頓用は有用である。エビデンスの大部分はクロナゼパムとブロマゼパムでの治療についてである
SSRIからベンラファキシンへの切り替えにはクロナゼパムのSSRIへの追加以上の効果はない133
ガバペンチン
900-3,600mg/日132
レベチラセタム
300-3,000mg/日を分割投与134
moclobemide
600mg/日を分割投与 		300mg/日の分割投与から開始する。moclobemideは英国で社会恐怖を適応として承認されている。NICEで推奨されている128
phenelzine
15-90mg/日135 		チラミンを豊富に含む食品を避けることが重要
NICEで推奨されている128
プレガバリン
150-600mg/日132 		600mg/日の用量でプラセボに対する優位性132
実験的治療
ケタミン
0.5mg/kg静注 		1件の良質なRCT136
トピラマート
25-400mg/日137 		23例を対象とした小規模非盲検試験で有効性が示唆されているものの忍容性は低い
バルプロ酸
500-2,500mg/日138 		17例を対象とした小規模非盲検試験で有効性が示唆されている
＜編集協力者コメント＞

国内では適応外使用となる薬剤，もしくは用量が異なる薬剤もあるため，臨床での使用には注意が必要である。

（久保　馨彦）

参照文献
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