モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOPその他の障害を背景として発生した精神症状の薬物療法てんかん

てんかん

てんかんにおける併存精神疾患

てんかん症例（people with epilepsy：PWE）では，うつ病（22.9％），不安障害（20.2％），精神病（5.2％）等いくつかの精神障害の有病率が高い1,2。てんかん患者における自殺率は一般集団の5 倍であり3，若年死亡の重要な原因である4。うつ病，不安障害，精神病の患者ではてんかんの新規発症率の上昇が認められ，てんかんと精神疾患の関連性は双方向的である5,6 。自殺企図にもてんかんとの関連が認められる3。このような双方向的関連性は，精神疾患とてんかんに共通する基礎病理により説明できる可能性がある。神経伝達，神経炎症，視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸における障害が，共通する病理として示唆されている7。

発作間欠期精神障害（発作とは無関係に生じる症状）には向精神薬による治療が必要になると考えられる8-10。てんかん症例に向精神薬を処方する場合は，以下の原則11,12 に従う必要がある。

  • 最初に，精神症状（発作周辺期症状および医原性症状）のその他の原因の可能性を除外する（表10.3参照）。
  • 最適なてんかん治療を行う（理想としては向精神薬の処方前に行う）。
  • 抗けいれん作用を有することが知られている向精神薬の使用を検討する（例：双極性障害に使用される抗けいれん薬）。
  • 抗けいれん薬との相互作用を確認する。
  • 低用量から開始し，忍容性と反応に応じて漸増する（けいれん誘発作用は用量依存性）。
  • けいれん発作が発生した場合は，向精神薬の変更または抗けいれん薬による治療の最適化を検討する。

    • 表10.3　てんかん患者における精神症状の考えられる原因およびその管理5

    症状の原因 説明 管理
    発作間欠期精神障害
    • 発作とは無関係に生じる症状
    • てんかん症例でよくみられるが，その他の原因および発作との関連性をまず除外する必要がある
    • 向精神薬による治療が必要になると考えられる
    • てんかん症例における個別の向精神薬使用に関する詳しい情報は表10.5を参照
    発作周辺期症状
    • てんかん症例では発作と時間的に関連した精神症状が発生する可能性がある
    • 発作周辺期精神症状（発作前，発作後，発作時）の治療では，必ず最初に最適な抗けいれん薬投与を行う11
    • 発作周辺期抑うつ症状は抗うつ薬による治療が奏効しないようである13, 14
    発作前症状
    • 一般的に，発作前の数時間から3日間に不快気分が生じる
    発作後症状
    • 一般的に，発作後の数時間から7 日間に生じる（抑うつ，不安，自殺念慮，精神病症状が報告されている）
    • てんかん症例と発作間欠期精神障害例では，発作後症状の前に，寛解の状態での悪化が認められることがある（突出症状）
    • 発作後精神病症状は，自然に寛解する可能性や，低用量の抗精神病薬が奏効する可能性がある15。ベンゾジアゼピン系薬剤や抗精神病薬による短期間の対症療法を最長3 ヵ月間行うことが推奨される16。症状の消失後，慎重に用量を漸減して投与を中止する14
    • 向精神薬により発作時症状が予防できるというエビデンスはない17
    発作時症状
    • 発作時に，恐怖/パニック症状（最も頻度が高い），抑うつ症状，または稀に精神病症状が生じることがある
    発作周辺時エピソード「強制正常化」
    （発作頻度の低下の結果として生じる精神症状）
    • てんかん症例で発作の寛解後に，精神病症状や，頻度はそれほど高くないが，重度の感情症状が生じる
    • 急激な用量調節スケジュール，急激な発作コントロール，薬剤抵抗性てんかんの既往，側頭葉てんかんが危険因子である可能性がある15
    • 介護者との共同意思決定のプロセスにより，抗けいれん薬および向精神薬による治療をどのように進めるかを決めるべきである14。抗精神病薬または抗うつ薬による対症療法が適応となることもある
    医原性精神症状
    • 以下のような，けいれん発作に対する治療の変更が行われたことにより，精神症状が生じることがある
    • 好ましくない向精神作用を有することが知られている抗けいれん薬の使用開始（特に精神疾患の既往がある場合）
    • 有益な向精神作用（例：気分安定作用）を有する抗けいれん薬の使用中止
    • 向精神薬治療で安定している症例における，酵素誘導作用を有する抗けいれん薬の使用開始
    • てんかん手術：術後における，抑うつ，不安，および稀に精神病症状の新規エピソードが報告されている。既存疾患の悪化の頻度が上昇する
    • 第一に，根本的原因を解決することで症状を管理する
    • 好ましくない向精神作用を有することが知られている抗けいれん薬を，忍容性がより高い抗けいれん薬に切り替えることを検討する（表10.4参照）
    • 抗けいれん薬は葉酸値を下げることがあり，葉酸値低下は気分に影響を及ぼす可能性がある。葉酸値を確認し，必要な場合は低値を改善させる
    • 抗けいれん薬の変更が適切ではない場合には，医原性抑うつ症状に対する抗うつ薬の使用が考えられる18
    • 術後の神経・精神症状には向精神薬が奏効する可能性がある17

    抗けいれん薬による精神症状の副作用

    ほぼすべての抗けいれん薬に向精神作用があることが知られている。この作用は有用な場合と無用な場合がある。抗けいれん薬による精神症状の副作用（有害なものと有益なものを含む）を表10.4にまとめる。本書の「向精神薬以外の薬剤による精神症状の副作用の要約」に関する記載が，抗けいれん薬に関連する詳細な精神系副作用と，各ケースにおける因果関係の判定の際に役立つであろう。

    表10.4　抗けいれん薬による精神症状の有害な副作用と有益な副作用5, 19, 20

    抗けいれん薬 有害な精神作用 有益な精神作用
    バルビツール酸系薬剤，プリミドン
    • 行動障害/ADHD症状
    • 抑うつ，認知機能障害
    • 抗不安作用
    ベンゾジアゼピン系薬剤
    カルバマゼピン，oxcarbazepine
    • 未報告
    • 気分安定作用，抗躁作用
    エトスクシミド
    • 行動障害，抑うつ，精神病症状
    • 未報告
    felbamate
    • 不安，抑うつ，精神病症状
    • 未報告
    ガバペンチン，プレガバリン
    • 中止時の抑うつおよび不安
    • 抗不安作用
    ラコサミド
    • 未報告
    • 未報告
    ラモトリギン
    • 一部の患者における不安惹起作用
    • 認知機能障害患者における行動障害
    • 抗うつ作用
    • 気分安定作用
    レベチラセタム
    • 不安，行動障害，抑うつ
    • 未確認
    ペランパネル
    • 行動障害，抑うつ，精神病症状
    • 未報告
    フェニトイン
    • 行動障害，抑うつ
    • 抗躁作用
    tiagabine
    • 行動障害，抑うつ
    • 抗不安作用
    トピラマート
    • 不安，行動障害，抑うつ
    • 明確でない。抗躁作用/抗精神病作用の可能性
    バルプロ酸
    • 行動障害（小児に対する高用量投与時）
    • 気分安定作用，抗躁作用
    • 抗パニック作用
    ビガバトリン
    • 行動障害/ADHD症状
    • 抑うつ，精神病症状
    • 未報告
    ゾニサミド
    • 行動障害，抑うつ
    • 未確認

    相互作用21

    薬物動態学的相互作用

    抗けいれん薬と向精神薬の間には，主にシトクロムP450 酵素を介した，重要な双方向の薬物動態学的相互作用がある8,22 。酵素阻害作用を有する向精神薬（例：fluoxetine，フルボキサミン，パロキセチン，高用量のセルトラリン）により，抗けいれん薬の血漿中濃度が上昇する可能性がある。これは特に，治療域が狭い抗けいれん薬（例：カルバマゼピン，フェニトイン）で問題となる。そのため血漿中濃度のモニタリングを行うべきであり，用量調節が必要になることがある。citalopram とエスシタロプラムはCYP1A2 およびCYP2D6 に対して極めて弱い阻害作用を示す。

    抗けいれん薬には，強力な酵素誘導作用を有する薬剤（例：フェニトイン，カルバマゼピン，フェノバルビタール，プリミドン）や，弱い酵素誘導作用を有する薬剤（例：900 mg/日以上のoxcarbazepine，400 mg/日以上のトピラマート）がある。このような薬剤により，複数の向精神薬の血漿中濃度が低下する可能性があり，治療の失敗につながりうる。

    薬力学的相互作用13

    抗けいれん薬による副作用のうち，向精神薬による副作用と重複する可能性があるものには以下が含まれる。

    • 体重増加：一部の抗けいれん薬（例：カルバマゼピン，ガバペンチン，プレガバリン，バルプロ酸）により生じる。
    • 性的な副作用：フェノバルビタールやプリミドンでみられるが，すべての酵素誘導作用を有する抗けいれん薬で発生する可能性がある。
    • 低ナトリウム血症：カルバマゼピンやoxcarbazepine（重度の場合はけいれん発作を誘発するおそれがあることに注意）。
    • 骨粗鬆症および骨減少症：酵素誘導作用を有する抗けいれん薬の長期使用で報告されている。
    • 造血機能障害：バルプロ酸，カルバマゼピンと，特にfelbamate で報告されている10。

    てんかん症例における向精神薬とけいれん発作のリスク

    一般集団における非誘発性発作の年間発生率は，100,000 人中約50 人である23。抗うつ薬および抗精神病薬のRCT では，プラセボ群の非誘発性発作の発生率が約15 倍高く，うつ病と精神病がいずれもけいれん発作の危険因子であることを示唆している24 ことは注目に値する。てんかんといくつかの精神疾患の双方向的関連性が示されており，てんかん症例で精神疾患発症リスクが上昇するだけではなく，精神疾患例でもてんかん発症リスクが上昇する5,6 。この双方向的関連性は，うつ病，不安障害，精神病，自殺傾向で認められる3,4,5 。したがって，一部のケースにおけるけいれん発作の発生は，向精神薬の使用とは関連せず，精神疾患の自然な進行の顕れである可能性がある。

    向精神薬に伴うけいれん発作の報告では，精神疾患とてんかんのこの双方向的関連性を考慮に入れる必要がある。例えば，観察研究では抗うつ薬による治療とけいれん発作との関連が報告されているが25，うつ病の非薬物療法（例：カウンセリング）との間にも同様の関連が認められている26。これらの知見は，うつ病自体がけいれん発作の主要な危険因子であることと一致している。実際に，向精神薬の対照比較試験データの解析により，ほとんどの抗うつ薬（SSRI 等）の投与を受ける症例の方がプラセボ投与に無作為に割り付けられた症例よりも，けいれん発作の発生率が大幅に低いことが示された24。しかしながら，てんかん症例での確実なデータは得られておらず27,28 ，一部の向精神薬では，通常用量範囲における用量依存性のけいれん発作リスクがみられる。ほとんどの向精神薬が，過量投与でけいれん発作を引き起こす可能性がある。また，ほぼすべての抗うつ薬および抗精神病薬に低ナトリウム血症との関連が認められ（低ナトリウム血症に関する項を参照），低ナトリウム血症は重度になると，けいれん発作が起こる可能性があることにも注意する必要がある17,29 。てんかん症例における向精神薬の安全性についての一般的指針を表10.5にまとめる。

    電気けいれん療法（ECT）には抗けいれん作用があり，てんかんが不安定な症例におけるうつ病治療として検討する価値がある8,17,22。ECT がてんかんを引き起こしたり悪化させたりすることはないようである17,30 。

    表10.5　てんかんにおける向精神薬

    てんかんに
    おける安全性    		 薬剤 コメント
    抗うつ薬
    低リスク―適切な選択 SSRI てんかん症例に推奨される14, 18。SSRIは治療量で抗けいれん作用を示すが13，過量投与でけいれん誘発作用を示すと考えられる31。抗けいれん薬との相互作用のリスクが最も低いSSRI（citalopram/エスシタロプラム，2番目がセルトラリン）の使用が一般的に望ましい14, 18, 32, 33。てんかん症例では，citalopram よりもエスシタロプラムの使用が望ましい（過量投与時のけいれん発作のリスクがより低い）34。その他にもけいれん発作のリスクが低い薬剤がある（例：fluoxetine34）が，抗けいれん薬との薬物相互作用を考慮する必要がある14, 18。fluoxetine はエスシタロプラムまたはcitalopram と比べて高齢者においてけいれん発作を誘発する可能性は低いと考えられる35。セルトラリンはてんかん症例において，安全かつ有効であるというエビデンスがいくらかある36
    ミルタザピン てんかん症例に推奨される18, 37。けいれん誘発作用は知られていない24
    デュロキセチン てんかん症例に推奨される11, 18。けいれん発作のリスクはおそらくわずかである34, 35
    おそらく低リスク―注意して使用する（エビデンスが限られている） agomelatine けいれん誘発作用は知られていない38。動物モデルでは抗けいれん作用を示す34
    MAOI 治療量ではけいれん誘発作用は知られていない34。過量投与でけいれん発作の低いリスクがある17
    moclobemide けいれん誘発作用は知られていない34。動物モデルでは抗けいれん作用を示す34
    reboxetine 小規模な非盲検試験ではてんかん症例での問題は示されていない39
    ボルチオキセチン けいれん誘発作用は知られていないが34, 40てんかん症例でのデータはない34
    中等度のリスク―注意が必要 リチウム けいれん発作のリスクは低い34。動物モデルでは抗けいれん作用を示す34。しかし，限られたデータではてんかん症例における発作頻度の上昇または減少が示されている34。双極性障害では，抗けいれん作用のある気分安定薬の投与を検討する41
    トラゾドン 限られたデータではけいれん発作の多少のリスクが示唆されている34, 42
    ベンラファキシン てんかん症例で有効であり11，推奨されているが18，けいれん発作のリスクに関するエビデンスは様々である33
    vilazodone データが限られている。てんかん症例におけるけいれん発作の悪化が報告されている34
    高リスク―使用しないこと（治療量でけいれん誘発作用13） アモキサピン 治療量でけいれん発作の報告がいくつかある42
    bupropion 用量に依存したけいれん発作のリスクがある（特に即放性製剤）34。300mg/日未満の徐放性製剤ではリスクが低下する34
    マプロチリン 治療量でけいれん発作の報告がいくつかある42
    TCA ほとんどのTCAは高用量でてんかん誘発作用を示す（特にクロミプラミンおよびアミトリプチリン10, 24, 42）。doxepinではリスクが低い可能性がある（てんかん症例を対象とした1件の小規模試験）34。てんかん患者ではTCAよりもSNRIの使用が望ましい17
    抗精神病薬
    低リスク―適切な選択 amisulpride/スルピリド てんかん症例での使用は安全と考えられる43。腎排泄性のため，抗けいれん薬との薬物動態学的相互作用のリスクは低い。過量投与時のけいれん発作も稀である44
    アリピプラゾール けいれん閾値を低下させることはほとんどない5。RCTにおけるけいれん発作の発現率はプラセボと同程度である24
    ziprasidone
    高力価FGA フルフェナジン，ハロペリドール，trifluoperazine，flupentixol等。けいれん閾値低下のリスクは低い5
    リスペリドン けいれん閾値を低下させる可能性は低い5。RCTにおけるけいれん発作の発現率はプラセボと同程度である24。てんかん症例に対する投与が推奨されている32,45。青年期てんかん例の症例集積研究でも安全性のエビデンスが得られている46
    おそらく低リスク―注意して使用する（エビデンスが限られている） アセナピン RCTにおけるけいれん発作の発現率はプラセボと同程度である47。てんかん症例におけるデータや臨床での使用経験が非常に少ない
    ブレクスピプラゾール
    cariprazine
    ルラシドン
    中等度のリスク―注意が必要 オランザピン RCTでは，オランザピンとクエチアピンいずれについてもけいれん発作との関連が認められている24。ただし，オランザピンの方が脳波異常を引き起こすことが多い44。けいれん閾値を低下させるリスクは全般的に低いと考えられ5，てんかん症例ではオランザピン使用が推奨されることもある32。オランザピンに関連するデータは解釈が難しい。脳波の変化はすべてではなく一部の研究で認められているものであり48，抗けいれん作用49とけいれん誘発作用50の両方が報告されている。クエチアピンはてんかん症例において薬物相互作用を起こすリスクが高い45
    クエチアピン
    高リスク―注意が必要 クロザピン てんかん誘発作用が最も大きい抗精神病薬である32。しかし，抗けいれん薬による治療で発作の増悪もなく安定しているてんかん症例や51，治療抵抗性てんかん例であっても，有用性が認められている52。カルバマゼピンとの併用は避ける必要があることに注意する（造血機能障害およびクロザピンの血中濃度低下のリスク）。バルプロ酸またはラモトリギンが抗けいれん薬の選択肢となる
    高リスク―使用しないこと 低力価FGA（例：クロルプロマジン） てんかん症例では最も使用を控えるべきである31。1g/日を超える用量のクロルプロマジンを投与した場合のけいれん発作の発現率は9％である
    loxapine FGAのなかで最もけいれん発作の発現率が高い53
    抗精神病薬の持効性製剤

    現在市販されている持効性製剤はいずれも，てんかん誘発作用はないと考えられているが，持効性製剤には以下のような特徴がある

    • 持効性製剤では薬物動態が複雑である（遅れてけいれん発作が生じる可能性がある）
    • けいれん発作が生じても，容易に薬剤を中止できない可能性がある。持効性製剤は，極めて慎重に使用すべきである
    ゾテピン 用量に関連するけいれん誘発作用が確認されている44
    ADHD治療薬
    低リスク メチルフェニデート 3件のRCTで，小児てんかん例における治療量（0.3-1mg/kg/日）での安全性と有効性が支持されている10。2件の単剤投与のRCT と1 件の非盲検延長試験では，成人のけいれん発作に対する効果は認められなかった54,55。大規模症例対照研究では，メチルフェニデートの投与開始後にけいれん発作発現率の上昇が認められたが，長期的な症状は認められなかった56。この結果の解釈は難しいが，慎重な投与が妥当であることが示唆される
    おそらく低リスク57, 58―注意して使用する（エビデンスが限られている） アンフェタミン系薬剤 データは1 件のてんかん症例を対象とした小規模後方視的研究に限られている10。てんかんのコントロールが良好な患者ではけいれん発作の頻度は上昇しなかった59。特にdexamfetamineは長い間，補助的抗けいれん薬として使用されていた60
    アトモキセチン データは1件のてんかん症例を対象とした小規模後方視的研究に限られている10。中止率が高かった（ただし，発作の悪化による中止はなかった61）。非てんかん例におけるけいれん発作発現率はプラセボの場合と同程度であった62

    この表では，治療量の抗うつ薬および抗精神病薬を使用した場合のけいれん誘発作用について記載した。治療量を超える用量に関しては，向精神薬の過量服薬に関する項を参照のこと。

    てんかんと車の運転

    英国では，てんかん症例で過去1年間に覚醒中に発作を起こしたことがある場合は，車を運転してはならないことになっている。しかし，睡眠中にしか発作が起こらず，この夜間の発作パターンが3 年以上定着している場合は，運転することができる。そのため，抗うつ薬や抗精神病薬で発作が誘発されると，重大な結果を招くおそれがある。詳細はhttp//www.gov.uk/epilepsy-and-driving を参照のこと。

    （上野　文彦）

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