モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOPうつ病と不安障害ベンゾジアゼピンによる精神疾患の治療

ベンゾジアゼピンによる精神疾患の治療

ベンゾジアゼピン系薬剤は一部のてんかんや重度の筋けいれんの治療薬，および手術の前投薬として有効であるが，多くの場合は睡眠薬や抗不安薬として処方される。ベンゾジアゼピン系薬剤は，急速な鎮静の他，うつ病や統合失調症の治療において通常は補助療法として使用される。ベンゾジアゼピン系薬剤は高い頻度で処方されていると同時に乱用も多い。欧州の研究1では，その前年に成人の約10％がベンゾジアゼピン系薬剤を服用したことが明らかにされており，2019年の米国の研究では，前年に成人の12.6％が使用したことが報告されている2。一般的には，精神疾患に対するベンゾジアゼピン系薬剤の使用は，この数十年で次第に支持しうるものではなくなってきている3。

ベンゾジアゼピン系薬剤は半減期に応じて睡眠薬（短い半減期）と抗不安薬（長い半減期）の2種類に分類されることがあるが，例外も多い（それぞれニトラゼパムとアルプラゾラム）。

抗不安作用

ベンゾジアゼピン系薬剤は病的な不安，焦燥，緊張を緩和する。全般性不安障害（GAD）に対して短期的に単剤としてまたはSSRIの増強として有用であるが4，ベンゾジアゼピン系薬剤には明らかな依存性がある。多くの患者が長年にわたってベンゾジアゼピン系薬剤を服用しているが5，その有益性は不明確で有害な影響も多々ある可能性がある。ベンゾジアゼピン系薬剤を処方するのであれば，1ヵ月以上にわたって継続的に処方することは通常は避けるべきである。

NICEは，GADに対しては急性期の短期的措置として使用する場合を除き，ベンゾジアゼピン系薬剤を使用すべきでないとしている6。その他の不安障害についてのエビデンスは様々であり，ベンゾジアゼピン系薬剤の有益性は既知のリスクに照らして検討すべきである。少数の研究で，社交不安障害に対するベンゾジアゼピン系薬剤の有効性が報告されている7。ベンゾジアゼピン系薬剤はパニック障害に対して有用な可能性があるが8，長期使用時の有効性と安全性についての信頼性の高い結論を得るためにはさらなる研究が必要である8, 9。ベンゾジアゼピン系薬剤はPTSD10や恐怖症11に対しては効果がなく，有害となる可能性もある。

パーソナリティに顕著な問題があり，抱えている問題の根本的解決が，特に薬物治療への反応の点で困難な患者に対して，繰り返しベンゾジアゼピン系薬剤を処方することは避けるべきである。また，物質乱用の既往がある患者でもベンゾジアゼピン系薬剤の処方は可能な限り避けるべきである。

催眠作用

ベンゾジアゼピン系薬剤はレム睡眠を阻害し，使用を中止するとレム睡眠が反動的に増加する11。この特性の臨床的意義については議論がある12。

ベンゾジアゼピン系薬剤は，少なくとも短期的には睡眠薬として有効である13。RCTでは，Z系睡眠薬は少なくとも6ヵ月間は有効であると報告されているが13, 14，同様の効果がベンゾジアゼピン系睡眠薬でも期待できるかどうかは不明である。間欠的に使用すれば，ベンゾジアゼピンが睡眠薬として有効である期間がおそらく延長すると思われる。

睡眠薬を処方する前に，身体的要因（疼痛や呼吸困難など）や物質乱用（カフェインの過剰摂取が最も多い）の影響を常に除外する必要がある。可能な場合には，睡眠薬を処方する前に行動療法（例：不眠症ではCBT）を行うべきである14, 15。入院患者の多くが睡眠薬を処方されている16。退院時にルーチンとして睡眠薬の処方を継続すべきではない。

うつ病での使用

ベンゾジアゼピン系薬剤は，大うつ病の治療にはならない。唯一実施されたメタ解析で，うつ病に対してベンゾジアゼピン系薬剤はプラセボを上回る効果をもたらさないことが示された17。しかし，精神病症状を伴ううつ病の再発予防にはベンゾジアゼピン系薬剤が有用な可能性があるとのエビデンスはいくつかある18。

英国のNational Service Framework for Mental Health19は，かつて，かかりつけ医に対してベンゾジアゼピン系薬剤と抗うつ薬の処方量の比を記録することを義務付けることによって，この点を強調した。NICEは，治療初期にベンゾジアゼピン系薬剤を最長2週間投与すること，特に（睡眠に対する効果，およびSSRI誘発性の焦燥の治療を目的として）SSRIと併用した場合は有用な可能性があると示唆している6。ベンゾジアゼピン系薬剤を，2週間を超えて使用することは推奨されない。最初の処方を短期間（1-7日間）に制限することで，患者がベンゾジアゼピン系薬剤を長期的に使用するリスクを減らせる可能性がある20。

精神病での使用

ベンゾジアゼピン系薬剤は，急速な鎮静を目的に単剤あるいは抗精神病薬との併用でよく使用されている21。しかしコクラン・レビューは，抗精神病薬とベンゾジアゼピン系薬剤の併用療法について，抗精神病薬単剤またはベンゾジアゼピン単剤と比較した優位性を支持する説得力のあるエビデンスは存在しないと結論付けている22。

さらにコクラン・レビューは，統合失調症患者の治療において，短期間の鎮静効果以外にはベンゾジアゼピン系薬剤の有益性は確認されていないとしている23。一方，異なる評価項目を用いたシステマティック・レビューでは，ベンゾジアゼピン系薬剤は全般的項目，精神的項目，行動的項目ではプラセボに対する優位性を示したが，長期的には全般的項目において抗精神病薬と比較して劣っていた24。一部の精神病性疾患患者は抗精神病薬単剤での治療効果が不十分であり，ベンゾジアゼピン系薬剤が慢性的に処方されることがある25。しかし，統合失調症患者の治療において，ベンゾジアゼピン系薬剤による抗精神病薬の増強療法を支持するエビデンスはなく，急性の焦燥に対する短期間の鎮静のためにのみ用いるべきである26。遅発性ジスキネジアにおけるベンゾジアゼピン系薬剤の使用を支持するエビデンスは弱いものの27，ベンゾジアゼピン系薬剤は依然としてこの疾患に対する治療選択肢の1つである。

副作用

起こりうる副作用としては，頭痛，錯乱，運動失調，構語障害，霧視，胃腸障害，黄疸，奇異反応による興奮がある。ベンゾジアゼピン系薬剤は認知機能を低下させ，長期使用には様々な認知障害（例：記憶力，注意力，処理速度）が伴い，使用中止後にも持続する可能性がある28。高齢者におけるベンゾジアゼピン系薬剤の使用は股関節骨折のリスクを少なくとも50％上昇させる29。これは，ベンゾジアゼピン系薬剤が転倒のリスクを上昇させるためと考えられる30。骨折のリスクは，ベンゾジアゼピン系薬剤を新規に処方された患者で最も高い29。高用量の場合は特に問題となる30。このリスクはクラス効果と考えられる（半減期の短い薬剤を使用してもリスクは低くならない30）。また，ベンゾジアゼピン系薬剤は前向性健忘の原因となることが多く，運転能力に悪影響を及ぼす懸念がある31, 32。さらに，ベンゾジアゼピン系薬剤は脱抑制の原因となる場合もある（本Chapterの脱抑制に関する項を参照）。ベンゾジアゼピン系薬剤には攻撃性との関連が認められているが，関連はそれほど大きくなく，用量またはパーソナリティの因子と関連している可能性もある33。

疫学的研究では，ベンゾジアゼピン系薬剤の投与が認知症，感染症，癌等，その他の重篤な身体疾患と関連することが示されている34-36。しかし，因果関係は確立しておらず，相反するエビデンスもある35。また，ベンゾジアゼピン系薬剤は認知症と関連するとされているが37，用量反応関係が認められないことが因果関係の反証となる38。この領域の研究にはいずれも，ベンゾジアゼピン系薬剤の違法使用を含めた検討が不十分であるという点で交絡が存在する。

呼吸機能の抑制は経口投与では稀であるが，非経口的（特に経静脈投与）に使用する場合には出現する可能性がある。口腔粘膜投与および鼻腔内投与でも呼吸抑制が起こる可能性がある39, 40。ベンゾジアゼピン系薬剤の特異的な拮抗剤であるフルマゼニルの使用は呼吸抑制の改善に有効であるが，リスク［例：けいれん（特にTCAと併用して過量服薬した場合）］が伴うため，選択的使用が推奨される41。フルマゼニルの半減期は多くのベンゾジアゼピン系薬剤よりはるかに短く，フルマゼニル投与後数時間は注意深く観察を続ける必要がある。

ベンゾジアゼピン系薬剤は水溶性が低いため，静注は痛みを伴い血栓性静脈炎を起こすことがある。したがって，静注で使用する場合には薬剤を適切な溶媒で溶解する必要がある。このような問題を解決するために，ジアゼパムでは乳化製剤（英国ではDiazemuls）が利用されている。

薬物相互作用

ベンゾジアゼピン系薬剤はミクロソーム酵素を誘導しないため，他の薬剤と薬物動態学的相互作用を引き起こすことは少ない。ほとんどのベンゾジアゼピン系薬剤はCYP3A4で代謝され，これはエリスロマイシン，一部のSSRI，ケトコナゾール等によって阻害される。このため，理論上はこれらの薬剤との併用によりベンゾジアゼピンの血清中濃度が上昇する可能性がある。薬力学的相互作用（通常は鎮静の増強）も起こりうる。ベンゾジアゼピン系薬剤はメサドンとの重要な相互作用に関連し，クロザピンを処方されている患者では注意して使用すべきである（心肺機能抑制のリスク上昇）。また，オランザピン筋注とは決して併用してはならない。

＜編集協力者コメント＞

添付文書上は，オランザピン筋注とベンゾジアゼピン系薬剤は併用禁忌とはなっていないが，症例によっては併用時に呼吸抑制をきたす場合が散見されるため，呼吸状態のモニタリング等に注意が必要である。

（久保　馨彦）

参照文献
  1. Demyttenaere K, et al. Clinical factors influencing the prescription of antidepressants and benzodiazepines: results from the European study of the epidemiology of mental disorders (ESEMeD). J Affect Disord 2008; 110:84–93.
  2. Maust DT, et al. Benzodiazepine use and misuse among adults in the United States. Psychiatr Serv 2019; 70:97–106.
  3. Hirschtritt ME, et al. Balancing the risks and benefits of benzodiazepines. JAMA 2021; 325:347–348.
  4. Baldwin DS, et al. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. JPsychopharmacol 2014; 28:403–439.
  5. Kurko TA, et al. Long-term use of benzodiazepines: definitions, prevalence and usage patterns – a systematic review of register-based studies. Eur Psychiatry 2015; 30:1037–1047.
  6. National Institute for Health and Clinical Excellence. Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults: management. Clinical Guideline [CG113] 2011 (last updated July 2019); https://www.nice.org.uk/guidance/cg113 .
  7. Williams T, et al. Pharmacotherapy for social anxiety disorder (SAnD). Cochrane Database Syst Rev 2017; 10:Cd001206.
  8. Perna G, et al. Long-term pharmacological treatments of anxiety disorders: an updated systematic review. Curr Psychiatry Rep 2016; 18:23.
  9. Bighelli I, et al. Antidepressants and benzodiazepines for panic disorder in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 9:Cd011567.
  10. Guina J, et al. Benzodiazepines for PTSD: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Pract 2015; 21:281–303.
  11. Guina J, et al. Benzodiazepines I: upping the care on downers: the evidence of risks, benefits and alternatives. J Clin Med 2018; 7.
  12. Roehrs T, et al. Drug-related sleep stage changes: functional significance and clinical relevance. Sleep Med Clin 2010; 5:559–570.
  13. Winkler A, et al. Drug treatment of primary insomnia: a meta-analysis of polysomnographic randomized controlled trials. CNS Drugs 2014; 28:799–816.
  14. Riemann D, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res 2017; 26:675–700.
  15. Qaseem A, et al. Management of chronic insomnia disorder in adults: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016; 165:125–133.
  16. Mahomed R, et al. Prescribing hypnotics in a mental health trust: what consultants say and what they do. Pharm J 2002; 268:657–659.
  17. Benasi G, et al. Benzodiazepines as a monotherapy in depressive disorders: a systematic review. Psychother Psychosom 2018; 87:65–74.
  18. Shiwaku H, et al. Benzodiazepines reduce relapse and recurrence rates in patients with psychotic depression. J Clin Med 2020; 9:1938.
  19. Gov.UK. Guidance: national service framework for mental health: modern standards and service models. 1999. https://www.gov.uk/govern​ment/publications/quality-standards-for-mental-health-services .
  20. Bushnell GA, et al. Simultaneous antidepressant and benzodiazepine new use and subsequent long-term benzodiazepine use in adults with depression, United States, 2001–2014. JAMA Psychiatry 2017; 74:747–755.
  21. Baldwin DS, et al. Benzodiazepines: risks and benefits. A reconsideration. J Psychopharmacology 2013; 27:967–971.
  22. Zaman H, et al. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12:Cd003079.
  23. Dold M, et al. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11:Cd006391.
  24. Sim F, et al. Re-examining the role of benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a systematic review. J Psychopharmacology 2015; 29:212–223.
  25. Paton C, et al. Benzodiazepines in schizophrenia. Is there a trend towards long-term prescribing? Psychiatric Bull 2000; 24:113–115.
  26. Dold M, et al. Benzodiazepine augmentation of antipsychotic drugs in schizophrenia: a meta-analysis and Cochrane review of randomized controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23:1023–1033.
  27. Bergman H, et al. Benzodiazepines for antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev 2018; 1:Cd000205.
  28. Crowe SF, et al. The residual medium and long-term cognitive effects of benzodiazepine use: an updated meta-analysis. Arch Clin Neuropsychol 2018; 33:901–911.
  29. Donnelly K, et al. Benzodiazepines, Z-drugs and the risk of hip fracture: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017; 12:e0174730.
  30. Diaz-Gutierrez MJ, et al. Relationship between the use of benzodiazepines and falls in older adults: a systematic review. Maturitas 2017; 101:17–22.
  31. Barbone F, et al. Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use. Lancet 1998; 352:1331–1336.
  32. Rudisill TM, et al. Medication use and the risk of motor vehicle collisions among licensed drivers: a systematic review. Accid Anal Prev 2016; 96:255–270.
  33. Albrecht B, et al. Benzodiazepine use and aggressive behaviour: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2014; 48:1096–1114.
  34. Kim DH, et al. Use of hypnotics and risk of cancer: a meta-analysis of observational studies. Korean J Fam Med 2018; 39:211–218.
  35. Brandt J, et al. Benzodiazepines and Z-drugs: an updated review of major adverse outcomes reported on in epidemiologic research. Drugs in R&D 2017; 17:493–507.
  36. Peng TR, et al. Hypnotics and risk of cancer: a meta-analysis of observational studies. Medicina (Kaunas) 2020; 56.
  37. Lee J, et al. Use of sedative-hypnotics and the risk of Alzheimer’s dementia: a retrospective cohort study. PLoS One 2018; 13:e0204413.
  38. Gray SL, et al. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ 2016; 352:i90.
  39. Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy. Expert Rev Neurother 2014; 14:735–740.
  40. Midazolam oral transmucosal route. An alternative to rectal diazepam for some children. Prescrire Int 2013; 22:173–177.
  41. Penninga EI, et al. Adverse events associated with flumazenil treatment for the management of suspected benzodiazepine Intoxication–A systematic review with meta-analyses of randomised trials. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016; 118:37–44.