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TOPうつ病と不安障害抗うつ薬─経口以外の投与経路

抗うつ薬─経口以外の投与経路

稀ではあるが，患者が抗うつ薬を経口で使用できなかったり，使用に協力的でなかったりする場合がある。薬剤の消化管からの吸収性が低下している場合もある。また，心理的介入や電気けいれん療法（ECT）等の治療法が実行不可能であったり，禁忌であったりする場合がある。

このような状況は，例えば身体疾患を有する患者におけるうつ病1，特に消化管切除術を受けた患者において問題となる。そのような患者は経管栄養チューブを挿入していることが多い。経胃（IG）栄養が行われている場合，通常は抗うつ薬を粉砕して投与することができる。一方，空腸（IJ）瘻から投与する場合は，吸収率や吸収量が変化する可能性があるため，さらに注意が必要である。可能であれば，血漿中濃度のモニタリングを行うと，効果がないのか吸収不良なのかを識別するのに有用な場合がある。

市販されている抗うつ薬で経口薬以外の製剤は非常に少ない。多くは英国では承認されていないため入手が困難であり，医薬品の輸入業者や特殊な製薬会社を通さないと入手できない。さらに，承認された適応以外での使用や未承認医薬品の使用で副作用が生じた場合は，処方を行った医師が責任を問われる。したがって，抗うつ薬の非経口投与は必要不可避な場合に限定すべきである。従来「抗うつ薬」として認可されていない向精神薬に，薬理学的な抗うつ作用を有すると考えられ，非経口投与製剤がより入手しやすいものがあることは考慮に値する。非定型抗精神病薬の多くは筋肉内注射製剤として入手できるが，うつ病に対する使用を支持するデータは，標準的な抗うつ薬への経口補助薬としての使用に限られている。

抗うつ薬の非経口投与

舌下

少数の症例報告で，身体疾患を有するうつ病患者に対するfluoxetine液剤の舌下投与の有効性が支持されている2。これらの報告では，60mg/日までの投与によりfluoxetineおよびnorfluoxetineの血漿中濃度が，推奨されている有効治療域の下限程度にまで上昇していた2。ケタミンの注射製剤も舌下で使用されており，十分に有効なようである3。ケタミンの舌下投与は他の投与経路（静注，皮下）よりも忍容性に優れていると考えられる3。

口腔粘膜（バッカル）

セレギリンは，口腔内で吸収させる経口凍結乾燥製剤がある（パーキンソン病治療薬として認可されている）が，入手できる1.25mgの用量では選択的にMAO-Bが阻害され，この用量では中枢神経系におけるMAO-Aへの作用が弱いため，抗うつ作用はないと考えられている4。極めて小規模な試験1件で，セレギリン口腔内崩壊錠の10mg/日投与による有意な脳内MAO-A阻害作用が示されたが，臨床的な抗うつ作用は検討されなかった5。

また，doxepinの口腔粘膜付着製剤による薬剤送達システムが様々な試験で検討されているが6, 7，市販薬はまだない。1件の症例報告で，アミトリプチリン錠8の口腔粘膜投与により治療域の血漿中濃度が得られたとの記述がある。別の症例で，ミルタザピンの口腔内崩壊錠が口腔粘膜吸収を想定して使用されたが9，血漿中濃度は報告されておらず，ミルタザピンの口腔内崩壊錠が実際に（唾液中に分散して嚥下されるのではなく）口腔粘膜から吸収されることを示唆する情報はない。

静注および筋注

静注用製剤は初回通過効果を回避できるので，より高い血漿中濃度になり10, 11，より高い効果が得られる可能性がある11, 12が，必ずしも作用がより速く発現するとは限らない12-14。静注投与ではプラセボ効果が大きいことが知られている15。通常の経口投与では初回通過効果の個人差が大きいことを考えると，抗うつ薬の静注投与の際に適正な投与量を設定することが難しいことにも注意が必要である。静注投与では，経口薬よりかなり低い用量で経口薬と同等の効果を得られることが期待される。

重度のうつ病で入院している患者では，citalopramを静注し，その後は経口投与で維持する方法が臨床的に有用かもしれない13。強迫性障害（OCD）の症状に対する治療においても，citalopram静注は（経口投与と比較して）有効性が高く，速やかな反応が得られることが示されている16。静注用製剤の忍容性は高いと思われ，主な副作用は経口薬と同様で悪心，頭痛，振戦，傾眠である17, 18。65歳の男性患者の症例報告では，citalopram静注に関連する急性過活動型せん妄が記述されている19。エスシタロプラムの静注用製剤もあるが，現時点で報告されているのは薬物動態解析のみである20。citalopramの経口薬は他のSSRIよりもQTc延長リスクが高いことに注意が必要であり，身体疾患のある患者に静注する場合はECGモニタリングが推奨される。

ミルタザピンは静注薬も利用できる。2件の研究では15mg/日を緩徐に静注して14日間投与を継続しており，うつ病患者における忍容性は良好であった21, 22。ミルタザピン6-30mg/日静注を妊娠悪阻の治療に使用した報告もある23, 24。

アミトリプチリンは，以前は静注と筋注が可能であり（筋注用注射薬が静注に使用されてきた），いずれも術後疼痛やうつ病の治療で使用されていた25。しかし，筋注用製剤の濃度（10mg/mL）では抗うつ効果を得るために多量の投与が必要となる場合があり，筋注では使用しにくい26。現在ではほとんどの国で入手できない。クロミプラミンはおそらく最も広く研究された静注用抗うつ薬である。クロミプラミンをパルス負荷投与で静注すると，経口薬より著明かつ速やかにOCDの症状を改善することが示されている10, 27。三環系抗うつ薬の静注では重篤な循環器系の副作用が出現する可能性があり，脈拍，血圧，ECGのモニタリングが必須である。

allopregnanolone（brexanoloneとして市販されている）は，産後うつ病の静注用治療薬として米国で承認された内因性のプロゲステロン代謝物である。固有の作用機序を有することから，他のタイプのうつ病の治療には適さない。

ボルチオキセチン静注は経口製剤に対する反応を加速させるために使用されているが28，市販されている製剤ではない。

抗うつ薬の静注の魅力の1つは，抗うつ効果が急速に現れることであろう。しかし，この点について比較試験で一貫した結果は示されていない29。

グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬のケタミンの静注について広範に評価した研究では，抗うつ効果の発現は速いが持続時間は短いことが報告されている30。効果の長期持続に関する懸念については，急性の身体疾患を有する患者ではそれ以外の患者と比べて問題になることは少ないであろう。ケタミンの鼻腔内31，筋肉内および皮下32, 33，舌下3, 34，経粘膜35による投与も行われている。抗うつ薬としてのスコポラミン（hyoscine）の静注も研究されており，単極性うつ病および双極性うつ病に対する抗うつ効果は72時間以内と急速に現れる36-38。

経皮吸収型

アミトリプチリンのゲル製剤はペインクリニックにおける種々の慢性疼痛に対する補助療法として使用されている39, 40。通常は含量50mmol/Lまたは100mmol/Lのゲルとして処方されており，リドカインを含有する場合もある。鎮痛作用は実証されているが，経皮投与後の血漿中濃度に関するデータは発表されていない。ノルトリプチリン塩酸塩の経皮パッチが製剤化され，禁煙補助薬として使用されている41。イミプラミンとdoxepinのナノエマルジョンも製剤化され，経皮で鎮痛薬として使用されている42。現時点では，ノルトリプチリンパッチ，およびイミプラミンとdoxepinのナノエマルジョンをうつ病に使用した研究は発表されていない。これらの製剤のいずれも，抗うつ効果を引き出すのに十分な血漿中濃度に達する可能性は低い。

20mg/日を超えるセレギリンを経口投与すると抗うつ効果が期待できるが，この用量では酵素選択性が失われるため，チラミンの摂取を制限する必要がある43, 44。一方，セレギリンを経皮的に投与した場合には有効性も忍容性もあり，24時間でセレギリン含有量の25-30%を送達することができ，1日1回5日間の投与で血漿中濃度が定常状態になる45。この投与経路では初回通過効果が回避されるため，セレギリンがより高い血漿中濃度で長時間持続されるだけでなく，相対的に消化管のMAO-A系への影響が回避される46, 47。したがって，低用量のパッチ（6mg/24時間）を用いる場合にはチラミンの摂取制限は必要なく，より高用量のパッチでも高血圧反応は報告されていない。高用量のパッチ（9mg/24時間または12mg/24時間）を使用する患者はチラミンを豊富に含む食品を避けるべきであるが48，セレギリンの経皮投与は概ね忍容性が良好である。

経直腸型

直腸粘膜は他の消化管の部位と比べて絨毛や微絨毛が乏しく，表面積が限られている。したがって，経直腸投与用の薬剤は直腸粘膜との接触面積が最大となるような剤形でなければならない。現時点では坐薬として市販されている抗うつ薬はないが，薬局での坐薬調合が可能である。例えば，アミトリプチリンを院内薬局でココアバターと混ぜ合わせた坐薬を1回50mgの用量で1日2回投与することで自覚的な症状改善が得られたという報告がある49, 50。癌性疼痛の治療においてdoxepinのカプセルが（剤形を作り変えることなく）経直腸的に投与されており，治療域の血漿中濃度が得られている51。同様に，イミプラミンやクロミプラミンも薬局で坐薬として調合し，経口薬と同等の血漿中濃度が得られたという報告がある52。術前にトラゾドンの経口薬で状態が安定していた患者に対して，術後に坐薬投与して成功したという報告もある50, 51。重篤な腸疾患患者に対するセルトラリン錠剤の経直腸投与も成功している53。

鼻腔内

esketamineには点鼻スプレー（Spravato）があり，2019年に英国で，2020年に米国で，治療抵抗性大うつ病を適応として承認された。特殊な投与方法（頭を傾ける）を要し，身体疾患のある患者では遵守できない可能性がある。現時点で，英国国立医療技術評価機構は，臨床効果および費用対効果（長期使用時）に関する懸念のため，esketamine点鼻薬の治療抵抗性うつ病に対する使用を推奨していない。このため，ケタミン（別の製剤）が安価で入手しやすい英国の病院では入手しにくい可能性がある（表3.13参照）。

表3.13　抗うつ薬の非経口投与製剤および投与経路

薬剤名と投与経路 用法・用量 製薬会社 注
fluoxetine舌下投与 60mg/日まで fluoxetine 液剤を使用する 経口投与より血漿中濃度がわずかに低くなる可能性がある
セレギリン口腔粘膜投与（経口凍結乾燥物） 10mg（8×凍結乾燥物1.25mg）/日 Cephalon UK Limited パーキンソン病治療薬として，凍結乾燥による口腔内崩壊錠（Zelapar®）が承認されている。試験データで，MAO-A阻害には凍結乾燥製10mgを要することが示されており5，実際には投与が難しいと考えられる
アミトリプチリン口腔粘膜投与 用量25mgの就寝前投与から開始し，125mg/日まで漸増する ジェネリックのアミトリプチリン 錠剤を口腔内で粉砕し溶解することで口腔粘膜吸収を促進する。抑うつの軽減が報告されている8
アミトリプチリン静注 25-100mgを250mLの生理食塩水に溶解し，120分かけて緩徐に静注する 輸入元に問い合わせる 副作用は用量に依存する傾向があり，多くは経口薬と同様である。高用量では眠気やめまいがみられる。100mg前後の用量で徐脈が出現することがある。ECGモニタリングが推奨される
クロミプラミン静注 25mg/2mL注射液。初回用量は25mgで，500mLの生理食塩水に溶解し，90分かけて緩徐に静注する。10-14日間にわたって25mg/日ずつ250-300mgまで増量する54, 55 ノバルティス
Defiante		 報告の多い副作用は経口薬と同様で，悪心，発汗，不穏，潮紅，眠気，倦怠感，腹部苦悶，神経過敏等である。ECGモニタリングが推奨される
初回用量を50mg/日の静注とし，5-7日間かけて最大225mg/日まで漸増させるという報告もある56 初回静注後1週間で症状の軽減が認められている
citalopram静注 40mg/mL注射液。20-40mgを250mLの生理食塩水または5%ブドウ糖液に溶解する
OCDに対しては最大80mgまで使用されている
20mg/時間の速度で静注する 		ルンドベック（一部の国で入手可能。英国では未承認。ドイツから輸入できるが，3-4週間かかると考えられる） 報告の多い副作用は経口薬と同様で，悪心，頭痛，振戦，眠気等である。急性過活動型せん妄が1件報告されている。うつ病とOCDに対して使用される。ECGモニタリングが推奨される
エスシタロプラム静注 10mgを60分かけて緩徐に静注する ルンドベック（市販されている国はない） 薬物動態プロファイルの試験しか報告されていない。ECGモニタリングが推奨される
ミルタザピン静注 6mg/2mL注射液
15mg/5mL注射液
15mgを5%ブドウ糖液に溶解し，60分かけて静注する 		輸入元に問い合わせる 報告の多い副作用は経口薬と同様で，悪心，鎮静，めまい等である
トラゾドン静注57 1週間，25-100mg/日を250mLの生理食塩水に溶解して約90分かけて静注する。静注の用量は抑うつ症状の重症度に応じて決定する イタリアでのみ入手可能 トラゾドン静注による治療開始後わずか1週間で症状の有意な改善が認められ，忍容性はクロミプラミンよりも良好であった
flupentixol decanoate筋注デポ剤58 5-10mg/2週間 ルンドベック
マイラン 		flupentixol筋注には気分高揚効果があり，これらの用量では忍容性が高い。稀に錐体外路症状がみられる。口渇，めまい，眠気等の副作用が報告されている
経皮吸収型セレギリン 6mg/24時間，9mg/24時間，12mg/24時間
開始用量は6mg/24時間。2週間以上の間隔で3mg/24時間で増量する。最大用量は12mg/24時間である59		 ブリストル・マイヤーズ・スクイブ，Alliance Wholesalerを通じて入手できる 6mg/24時間の投与量ではチラミンの食事制限は不要である。より高用量の投与では，製薬会社はチラミンを多く含む食品の摂取を控えるよう推奨している。ただし高血圧クリーゼの報告はない
よく報告されている副作用は，投与部位反応と不眠症である
経直腸型アミトリプチリン 最大50mgを1日2回 坐薬は薬局で調剤される 症例報告のみ
経直腸型クロミプラミン 詳細情報なし
経直腸型イミプラミン 詳細情報なし
経直腸型doxepin 詳細情報なし カプセルが経直腸的に用いられている
経直腸型セルトラリン 開始用量：25mg錠を毎日直腸内投与する。3日の間隔で，10日目に最大100mgとなるよう漸増する 錠剤が経直腸的に用いられている 用量100mgの定常状態で血清中セルトラリン濃度が検出可能であったが代謝物は検出されなかった。この濃度はセルトラリン経口投与で報告された範囲まで低下した。副作用は報告されていない
トラゾドン経直腸投与 詳細情報なし 坐薬は薬局で調剤される トラゾドンの経直腸投与は抗うつ作用よりも術後疼痛や癌性疼痛の緩和を目的に使用される
ケタミン 静注：0.5mg/kgを40分かけて投与
皮下：初回用量0.25mg/kgのボーラス投与（範囲12.5-25mg），標準治療量0.5mg/kgのボーラス投与（範囲25-50mg）
舌下：1.5mg/kg 		静注用製剤は広く入手できる ケタミン皮下注は静注と比べて副作用（解離性症状または血圧の変化）を引き起こす可能性が低い。舌下投与も忍容性は良好なようである。ケタミンの使用経験は増えているが，開始前に専門医の助言を求めることを推奨する

注：表中の製剤が入手可能かどうかは時間の経過とともに変化し，国によって異なる。

（内田　裕之）

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