モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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ケタミン

背景

非競合性N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であり解離性麻酔薬であるケタミンは，この20年間で，新規の有効な即効性抗うつ薬として注目されるようになった。2000年に，Bermanらは，大うつ病性障害（MDD）患者に麻酔域下用量のケタミン（0.5mg/kgを40分かけて）を単回静脈内投与（IV）した大規模なRCTの結果を報告した1。ケタミンは投与後数時間以内に有意な抗うつ効果を示し，その効果は投与後3日まで漸進的に増大した。以降，複数の試験で，単極性うつ病，双極性うつ病のいずれにおいても（治療抵抗性の患者を含め）同様の結果が示されている2-6。

ケタミンは光学異性体であるS体とR体（esketamineとarketamine）が等量含まれるラセミ混合物であり，esketamineの方が強力にNMDA受容体に結合する。ケタミンは現在，治療抵抗性うつ病（TRD）に対しては依然として適応外使用であるが，esketamine点鼻薬（SpravatoTM）が開発され，欧州および米国でTRDに対する使用（経口抗うつ薬との併用）が承認されている。

作用機序

現在のところ，ケタミンおよびesketamineが有する即効性抗うつ効果の正確な作用機序は明らかにされていないが，グルタミン酸作動性ニューロンからのグルタミン酸放出を通常抑制する作用をもつ，γ-アミノ酪酸（GABA）作動性介在ニューロン上のNMDA受容体の遮断を介してもたらされると提唱されている7。この抑制解除により，大脳皮質で急激にグルタミン酸濃度が上昇し，シナプス後α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体が活性化し，シナプス形成および神経可塑性に関与する経路の下流に作用する7。

投与経路

TRDに対するケタミンの最適な投与方法は十分に確立されていないが，承認されたesketamine点鼻薬の投与ガイドラインがある（表3.6）。適応外使用ではケタミン静注（0.5mg/kgを40分かけて）がゴールドスタンダードであり，有効性を支持する最良のエビデンスがある。皮下（SC），筋肉内（IM），経口，舌下（SL）など，他の投与経路も提案されているが，これらの投与経路の相対的な有効性と安全性，症例毎の最適な投与レジメンを評価するためには，さらに研究が必要である。各投与経路には，バイオアベイラビリティ，効果の持続時間，実用性，患者の快適度の点でそれぞれの利点と課題がある。ケタミンは様々な投与経路と用量が試験されているものの，投与戦略が確立していないが，入手できるエビデンスと臨床経験を考慮した推奨用量を表3.6にまとめる。

表3.6　ケタミンの投与経路別推奨用量および治療抵抗性うつ病に対するesketamine点鼻薬の推奨用量

投与経路 用量 詳細 投与頻度 備考
静注2-6
  • 0.5mg/kg，反応しない場合は1.0mg/kgまで増量
  • （高齢者では0.25mg/kgから漸増）
  • 40分かけて静注
  • 導入期：週1回または2回
  • 維持期：効果の程度に応じて週1回，その後隔週，あるいは月1回も可（静注の合間に経口/舌下投与での補充を考慮する）
  • 医療機関で投与する必要がある
  • 認知機能への作用（錯乱，解離等）がみられることがある
  • 一過性の血圧上昇，頻脈，不整脈と関連する。治療前にECGを行う必要がある。投与前後に血圧モニタリングを行う
  • 投与中および投与後1時間は観察を行う
皮下9, 10
  • 0.5mg/kg，反応しない場合は1.0mg/kgまで増量
  • （高齢者では0.25mg/kgから漸増）
  • 適切な皮下投与部位にボーラス投与
  • 上記の静注に同じ
  • 上記の静注に同じ
  • 静注，筋注より忍容性に優れていると思われる9
筋注11, 12
  • 0.5mg/kg，反応がない場合は1.0mg/kgまで増量
  • （高齢者では0.25mg/kgから漸増）
  • 適切な筋肉内投与部位に筋肉内ボーラス投与
  • 上記の静注に同じ
  • 上記の静注に同じ
経口13-15
  • 投与戦略に応じて0.5-5.0mg/kg
  • 経口カプセル製剤
  • 低用量で常用：
    • 0.5-2.0mg/kgを1-3日毎
  • 静注/皮下注/筋注の補助では高用量で間欠投与：
    • 2.0-5.0mg/kgを週1回または週2回
  • 自宅で服用できる
  • 低用量では良好な忍容性を示すが，抗うつ効果は静注/皮下注/筋注ほど急速には現れない
  • 高用量は静注/皮下注/筋注の効果を維持するための実用的な代替として用いてもよい。効果/副作用に応じて増量する
舌下15-17
  • 投与戦略に応じて0.5-3.0mg/kg
  • ケタミン溶液（舌下で5分間保持してから飲み込む）
  • 舌下投与用ケタミントローチ
  • 低用量で常用：
    • 0.5-1.5mg/kgを1-3日毎
    • 極めて低用量（10mgを2-3日毎または週1回）での舌下投与はエビデンスが限られている18
  • 静注/皮下注/筋注の補助では高用量で間欠投与：
    • 1.5-3.0mg/kgを週1回または週2回
  • 自宅で服用できる
  • 低用量では良好な忍容性を示すが，抗うつ効果は静注/皮下注/筋注ほど急速には現れないと推定される
  • 高用量は静注/皮下注/筋注の効果を維持するための実用的な代替として用いてもよい。効果/副作用に応じて増量する
esketamine点鼻薬19-22
  • 56-84mg
  • （高齢者では28mg）＊
    経口抗うつ薬と併用する
  • 28mgを2回噴霧（各鼻孔に1回ずつ噴霧）
  • 必要な総用量に応じて5分間の間隔を空けて投与を繰り返す
  • 週2回，その後週1回，その後隔週
  • 医療機関で投与する必要がある
  • 認知機能への作用（錯乱，解離等）がみられることがある
  • 一過性の血圧上昇，頻脈，不整脈と関連する。治療前にECGを行うことを推奨する。投与前後に血圧モニタリングを行う
  • 投与後約2時間は観察を行う

ECG：心電図

副作用

ケタミンは，抗うつ効果をもたらす用量で投与すると，概して重大な解離性症状を引き起こす8。知覚変容もみられ，重大な不安が発現することもある。したがって，ケタミンを投与する場合は，投与中および投与後1時間，熟練した臨床医が患者を必ず観察する必要がある。また，稀ではあるが，ケタミンは咽頭けいれんを誘発することが報告されているため，観察する臨床医は中級または上級救命処置の訓練を受けた者でなければならない。低用量のケタミンを経口または舌下投与する場合は，強い解離性症状を誘発する可能性が低いため，一度，臨床医の監督下で試験的投与を行った後は医療機関外（自宅）での投与も可能と考えられるが，投与後少なくとも1時間は，患者に車の運転，機械操作，その他の危険度の高い活動を行わないよう指示する必要がある。さらに，処方医は，薬剤の娯楽目的での流用や違法な使用のリスクを考慮しなければならない。

ケタミンは血圧および心拍数に重大な影響を及ぼす場合があるため，投与前に，血圧測定，全血球数，肝機能検査，甲状腺機能検査，ECGを含めた身体診察を行うことが推奨される。また，ケタミンの投与中および投与後に身体モニタリング（血圧および心拍数）を行うことも望ましい。

＜編集協力者コメント＞

ケタミンは，本邦では保険適用外である。

（桐野　創）

参照文献
  1. Berman RM, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000; 47:351-354.
  2. Zarate CA, Jr., et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:856-864.
  3. Diazgranados N, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:793-802.
  4. Murrough JW, et al. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2013; 170:1134-1142.
  5. Singh JB, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-frequency study of intravenous ketamine in patients with treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2016; 173:816-826.
  6. Fava M, et al. Double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial of intravenous ketamine as adjunctive therapy in treatment-resistant depression (TRD). Mol Psychiatry 2020; 25:1592-1603.
  7. Lener MS, et al. Glutamate and gamma-aminobutyric acid systems in the pathophysiology of major depression and antidepressant response to ketamine. Biol Psychiatry 2017; 81:886-897.
  8. Beck K, et al. Association of ketamine with psychiatric symptoms and implications for its therapeutic use and for understanding schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2020; 3:e204693.
  9. Loo CK, et al. Placebo-controlled pilot trial testing dose titration and intravenous, intramuscular and subcutaneous routes for ketamine in depression. Acta Psychiatr Scand 2016; 134:48-56.
  10. George D, et al. Pilot randomized controlled trial of titrated subcutaneous ketamine in older patients with treatment-resistant depression. Am J Geriatr Psychiatry 2017; 25:1199-1209.
  11. Glue P, et al. Dose- and exposure-response to ketamine in depression. Biol Psychiatry 2011; 70:e9-e10; author reply e11-e12.
  12. Cusin C, et al. Long-term maintenance with intramuscular ketamine for treatment-resistant bipolar II depression. Am J Psychiatry 2012; 169:868-869.
  13. Arabzadeh S, et al. Does oral administration of ketamine accelerate response to treatment in major depressive disorder? Results of a double-blind controlled trial. J Affect Disord 2018; 235:236-241.
  14. Domany Y, et al. Repeated oral ketamine for out-patient treatment of resistant depression: randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Br J Psychiatry 2019; 214:20-26.
  15. Rosenblat JD, et al. Oral ketamine for depression: a systematic review. J Clin Psychiatry 2019; 80:18r12475.
  16. Swainson J, et al. Sublingual ketamine: an option for increasing accessibility of ketamine treatments for depression? J Clin Psychiatry 2020; 81:19lr13146.
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