モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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治療抵抗性うつ病の管理─第一選択

治療抵抗性うつ病は治療困難で，転帰不良となることが多く1-3，特にエビデンスに基づいたプロトコルに従っていない場合4はなおさらである。治療抵抗性うつ病は均質な疾患ではなく，その重症度には複雑なスペクトラムがあり，段階評価が可能である5。治療抵抗性うつ病の転帰は重症度分類と密接に関連している6。治療抵抗性の単極性うつ病と思われる場合でも，実際には双極性うつ病であることが少なからずあり7, 8，このような場合は標準的な抗うつ薬が奏効しないことが多い9, 10（Chapter 2の「双極性うつ病」の項を参照）。最近，治療抵抗性うつ病を「治療困難な」うつ病としてとらえようとする動きがあるが，これは，治療抵抗性という表現が，うつ病の治療は有効であるのが普通であり，したがって効果がみられないのはどこか異常であるとの意味を暗に含んでいるためである11。臨床医が回復の見込みをより現実的なレベルで考えるのではなく，さらに多くの薬剤をさらに複雑なレジメンで試すよう促されてしまうため，治療抵抗性うつ病を診断名として使用するのをやめることを提案する（同じく「治療困難な」うつ病とすることを提案している）研究もある12。

治療抵抗性うつ病の管理については，STAR＊Dプログラム（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）から情報を得ることができる。STAR＊Dは治療効果に関する実践的研究で，症状寛解を主要評価項目として用いている。ステージ113では，2,786例の被験者が14週間citalopramの投与を受け（平均投与量41.8mg/日），28％の被験者が寛解に達した［反応（症状スコアの50％減少）は47％であった］。寛解に至らなかった被験者は継続研究に登録され，次の段階の治療を受けた14-18。寛解率を図3.2に示す。この時点では，統計学的に有意な差はほとんど認められなかった。ステージ317では，T3はリチウムより忍容性が有意に優れていた。ステージ418では，tranylcypromineはミルタザピンとベンラファキシンの併用と比較すると効果も忍容性も乏しかった。図3.2にみられるように全体として寛解率は非常に低かったが，本研究の被験者は長期の反復性うつ病患者であったことに留意する必要がある。

図3.2　STAR＊Dにおける寛解率

STAR＊Dでは，治療抵抗性うつ病に対しては柔軟なアプローチが必要であり，特定の治療が奏効するか否かは薬理学的観点や以前の治療の結果から容易に推測できるものではないことが示された。このプログラムでは，bupropionとbuspironeによる増強療法を試みる価値のある治療選択肢として確立し，今まで曖昧であったT3による増強療法やノルトリプチリンの使用を復活させた。また，ミルタザピンとベンラファキシン併用の安全性と有効性（安全性ほど確実ではないが）もある程度確認された。

STAR＊Dプログラムに対して妥当な批判が多数あることに留意する必要がある。批判されている点は，プラセボ群が設定されていないこと，治療および一部の評価が非盲検下で行われたこと，初回来院後に参加を中止した患者について理由が説明されていないこと，事前に規定された副次的評価指標が説明もなく主要な評価基準として用いられたこと，被験者に支払いが行われたこと，寛解が得られた1,518例の93％が12ヵ月の追跡調査期間に再発または研究から脱落したことなどである19, 20。これらの因子によって比較データの解釈が変わることはないかもしれないが，この研究で検討された抗うつ薬のレジメンで長期の治療抵抗性うつ病を治療しても効果があまり期待できないことがさらに強調されるのは確かである。

表3.3　治療抵抗性うつ病 - 第一選択：広く使用され，文献で概ねよく支持されている治療法（好ましい順ではない）

治療 長所 短所
アリピプラゾール21-27（2-20mg/日）を抗うつ薬に追加
  • 良好なエビデンスに基づく
  • 通常，忍容性・安全性が高い
  • 低用量（2-10mg/日）でも有効かもしれない
  • 最近のメタ解析で支持されている28
  • 10mg/日以上の標準用量でアカシジアと不穏がよくみられる
  • 不眠が問題となる可能性がある
リチウムを追加29
血漿中濃度の最初の目標は0.4-0.8mmol/Lで，十分な反応がみられない場合には1.0mmol/Lまで上げる
  • 確立されている
  • 文献で支持されている
  • NICEで推奨されている30
  • 最近のメタ解析で支持されている28
  • 血漿中濃度が高くなると忍容性が低くなることがある
  • 毒性の可能性がある
  • 通常は専門医への紹介が必要である
  • 血漿中濃度のモニタリング，TFT，eGFRの検査が必須である
  • 複数の治療法に抵抗性を示す患者には奏効しない可能性がある
オランザピンとfluoxetineの併用31
（6.25-12.5mg＋25-50mg/日，米国承認用量）＊
  • 十分に研究されている
  • 通常，忍容性は良好である
  • オランザピン＋TCAも同様に有効である可能性がある32
  • オランザピン単剤は有効である可能性がある33, 34
  • 体重増加のリスクがある
  • 米国以外では限られた臨床経験しかない
  • ほとんどのデータは双極性うつ病に関するデータである
クエチアピン35-40（150 mg/日または300mg/日）をSSRI/SNRIに追加
  • 良好なエビデンスに基づく
  • 通常，忍容性は良好である
  • 抗うつ効果の説明として一理ある
  • リチウムより有効性が高い可能性がある
  • 口渇，鎮静，便秘が問題になることがある
  • 長期使用では体重増加のリスクがある
SSRI＋bupropion15, 41-45
400mg/日まで
  • STAR＊Dで支持されている
  • 忍容性は良好である
  • 性機能に関する副作用は改善される可能性がある
  • 英国ではうつ病に対して承認されていない
SSRIまたはベンラファキシン ＋ミアンセリン（30mg/日）またはミルタザピン18, 45-48（30-45mg/日）
  • NICEで推奨されている
  • 通常，忍容性は良好である
  • 幅広く使用されている
  • 理論的にはセロトニン症候群のリスクがある（患者に情報を提供すること）
  • ミアンセリンとの併用で血液障害のリスクがある
  • ミルタザピンとの併用で体重増加と鎮静が生じることがある
  • 最近の大規模無作為化比較試験（RCT）で，前治療が奏効しなかった場合はミルタザピンをSSRI/SNRIに追加しても利益が得られないことが示されている49

＊複合製剤を使用できない場合は，5mg＋20mgから10mg＋40mgが適切であると思われる。
eGFR：推算糸球体濾過量，NICE：英国国立医療技術評価機構，SNRI：セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬，SSRI：選択的セロトニン再取り込み阻害薬，STAR＊D：Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression，TCA：三環系抗うつ薬，TFT：甲状腺機能検査

（桐野　創）

参照文献
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  3. Fekadu A, et al. What happens to patients with treatment-resistant depression? A systematic review of medium to long term outcome studies. J Affect Disord 2009; 116:4-11.
  4. Trivedi MH, et al. Clinical results for patients with major depressive disorder in the Texas Medication Algorithm Project. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:669-680.
  5. Fekadu A, et al. A multidimensional tool to quantify treatment resistance in depression: the Maudsley staging method. J Clin Psychiatry 2009; 70:177-184.
  6. Fekadu A, et al. The Maudsley Staging Method for treatment-resistant depression: prediction of longer-term outcome and persistence of symptoms. J Clin Psychiatry 2009; 70:952-957.
  7. Angst J, et al. Toward a re-definition of subthreshold bipolarity: epidemiology and proposed criteria for bipolar-II, minor bipolar disorders and hypomania. J Affect Disord 2003; 73:133-146.
  8. Smith DJ, et al. Unrecognised bipolar disorder in primary care patients with depression. British J Psychiatry 2011; 199:49-56.
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