モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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糖尿病および耐糖能異常

統合失調症

統合失調症はインスリン抵抗性および糖尿病と関連する割合が比較的高い1, 2が，これは抗精神病薬が開発され，広く使用されるようになる前から知られていた3-5。生活習慣への介入（減量，運動）は糖尿病の予防に有効であり6, 7，統合失調症と診断されたすべての患者で検討すべきである。

抗精神病薬

糖尿病と抗精神病薬の使用に関しては膨大なデータがあるが，完全ではない8-12。主な問題は，罹患率と有病率に関する研究は糖尿病スクリーニングが十分あるいは一貫した方法で行われているということを前提としているが，実臨床ではそれが行われている可能性は低いという点である8。多くの研究は，糖尿病発症リスクに影響を及ぼす他の因子を考慮していない11。したがって，薬剤間の小さな差を明らかにするのは難しいが，結局そのような差は重要ではないかもしれない。統合失調症患者では，どの抗精神病薬を使っても糖尿病リスクは増加すると考えられる。

抗精神病薬に関連した糖尿病の発症機序は明らかではないが，5-HT2A/5-HT2C拮抗作用，血中脂質の増加，体重増加，およびレプチン抵抗性が関与している可能性がある13。体重増加がなくてもインスリン抵抗性が生じる可能性がある14。

第一世代抗精神病薬

フェノチアジン誘導体と耐糖能異常および糖尿病との関連は，かなり以前から指摘されていた15。FGAが導入され広く使用されるようになってから，糖尿病の有病率が大幅に増加したとする報告がある16。耐糖能異常の有病率は，フルフェナジンやハロペリドールと比べて脂肪族フェノチアジンの方が高いようである17。高血糖はloxapineのようなFGAでも報告があり18，ハロペリドールとの関連を示すデータもある19。糖尿病を起こしやすい点においてFGAとSGAに差はないと示唆する研究20, 21がある一方で，SGAでは糖尿病発症率がわずかだが統計学的に有意に高いと示唆する研究もある22。

第二世代抗精神病薬

クロザピン

クロザピンは，高血糖，耐糖能異常，糖尿病性ケトアシドーシスと強く関連している23。クロザピン使用による糖尿病リスクは，特に若年患者では他のSGAまたはFGAよりも高くなるようであるが24-27，データは一貫していない28, 29。

クロザピン投与開始後5年以内に1/3もの患者が糖尿病になる可能性がある30。発症は治療開始から6ヵ月以内のことが多いが，1ヵ月以内31，もしくは何年も経過してからの場合もある29。ケトアシドーシスによる死亡例も報告されている31。クロザピン関連の糖尿病は肥満や糖尿病の家族歴とは必ずしも関連しないが23, 32，これらの因子があった場合にはクロザピンによる糖尿病発症リスクは大きく上昇する33。

クロザピンは濃度依存性に血漿中インスリンレベルを上昇させると考えられている34, 35。経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）でも，クロザピンはFGAより血糖とインスリンを上昇させやすいことが示されている36。クロザピンを服用している患者では糖尿病の有病率が高いことを考えると，糖尿病の検査は必須である37。

オランザピン

オランザピンもクロザピンと同様に，耐糖能異常，糖尿病，糖尿病性ケトアシドーシスとの関連が強いといわれている38。オランザピンとクロザピンは，インスリン抵抗性を直接誘発すると考えられている39, 40。クロザピンと同様，オランザピンの糖尿病リスクはFGAより高く41，特に若年患者で高い25。糖尿病発症までの時間的経過は明らかではないが，耐糖能異常は肥満や糖尿病の家族歴がない場合も起こると考えられる23, 32。オランザピンは，おそらくリスペリドンよりも糖尿病リスクは高いと思われる42-46。OGTT後，オランザピンはFGAより血糖とインスリン値を上昇させやすいことも示されている36, 47。

リスペリドン

リスペリドンは，主に症例報告において，耐糖能異常48，糖尿病49，ケトアシドーシス50と関連することが示されている。クロザピンやオランザピンと比べると，このような副作用の報告数はかなり少ない51。少なくとも1件の研究では，空腹時血糖（FPG）の変化はリスペリドンの方がオランザピンより有意に少ないと示唆しているが42，差はないとする研究もある52。

リスペリドンはFGAと比較して糖尿病との関連性が高いわけではないようであるが25, 41, 43，40歳以下では糖尿病リスクが上昇する可能性がある25。しかし，ブドウ糖負荷試験で健常対照例と比較すると，リスペリドンはFPGおよび血糖値に悪影響を与えることが観察されている（FGA投与を受けている患者との比較ではない）36。

クエチアピン

クエチアピンもリスペリドンと同様，糖尿病の新規発症とケトアシドーシスに関連するといわれている53-55。しかし，オランザピンやクロザピンと比較すると報告数は極めて少ない。FGAとの比較では，クエチアピンの方が糖尿病との関連が強いと考えられる25, 56。2件の研究では，糖尿病の発生率はクエチアピンとオランザピンで同等であるとされている52, 57。クエチアピンに伴うリスクは用量依存性と考えられ，400mg/日以上の用量で明らかなHbA1cの変化が認められる58。

その他のSGA

amisulprideは血糖値を上昇させないようであり59，糖尿病とは関連がないとみられる60。amisulprideと類似した薬剤であるスルピリドの投与によってケトアシドーシスをきたした1症例が報告されている61。アリピプラゾール62-65とziprasidone66, 67のデータでは，これらの薬剤はグルコース恒常性に影響しないことを示唆している。アリピプラゾールは，他の薬剤による糖尿病を改善する可能性さえある68（しかし，アリピプラゾールによるケトアシドーシスの報告もある69-71）。大規模な症例対照研究では，amisulprideもアリピプラゾールも糖尿病のリスクを増加させないことが確認されている72。amisulpride，アリピプラゾール，ziprasidoneは，糖尿病の既往または傾向がある場合には，糖尿病を起こしやすい他の抗精神病薬の代替薬として推奨してもよいかもしれない（ただし慎重な推奨である）。データは限られているが，ルラシドン73, 74とアセナピン75, 76は，グルコース恒常性にほとんど影響を与えない。同様に，ブレクスピプラゾール77およびcariprazine78, 79の初期データでも，耐糖能に対する影響は極めて小さいことが示唆される。したがって，クロザピン，オランザピン，クエチアピンの投与を受けている患者が前糖尿病または糖尿病を発症した場合は，アリピプラゾール，ブレクスピプラゾール，cariprazine，ルラシドン，ziprasidone等の心代謝リスクが低い抗精神病薬に切り替えることが推奨されている80。

lumateperoneはグルコースパラメータに影響を及ぼさないと考えられているが81，臨床経験が少ない。

抗精神病薬関連の糖尿病の予測

糖尿病のリスクは，高齢者より若年患者の方がはるかに高い82, 83（高齢者では抗精神病薬によるリスクの増加はないかもしれない84）。抗精神病薬の種類によらず，初回エピソード患者の場合には特に糖尿病を発症しやすいようである85-87。抗精神病薬投与中の急激な体重増加や血漿中トリグリセリドの上昇は，糖尿病の発症を予測すると考えられる88。

モニタリング（表1.25）

糖尿病は西欧諸国では大きな問題であり，肥満，高年齢，教育レベルの低さ，特定の人種と強い関連がある89, 90。糖尿病では，動脈硬化の結果として心血管疾患による死亡が著しく上昇する91。同様に，抗精神病薬も心血管疾患による死亡率を上昇させる92-94。したがって，血糖値を減少させ，他の危険因子（肥満や高コレステロール血症）を最小化することが極めて重要である95。

抗精神病薬が投与されている患者における糖尿病のモニタリングについて明確なコンセンサスはなく96，公式なガイドラインの推奨内容も様々である97。英国8, 98-100でもその他の国101でも，抗精神病薬を投与している患者における糖尿病の検査は定まった状況にないことを考えると，正確な検査の内容と時期について議論することは的外れかもしれない。何らかの手段でモニタリング法を改善することが非常に重要であり，尿糖検査，随時血糖検査等，糖尿病に対する種々の検査が支持される。

理想的には，すべての患者に対して最も感度の高い検査であるOGTTを行うべきである102, 103。感度は劣るが，FPG検査も推奨される104。FPGに何らかの異常があればOGTTを行う必要がある。急性期で錯乱状態にある患者ではFPGの測定は難しい場合が多いので，随時血糖やHbA1cの測定を用いてもよい（空腹時である必要はない）。現在，HbA1cは糖尿病の検出およびモニタリングに有用なツールとして認識されている105。モニタリングの頻度は，身体的な要因（例：体重増加），および既知の危険因子（例：糖尿病の家族歴，脂質異常症，喫煙）に応じて決定する。最低でも年に1回はすべての患者で糖尿病に対する検査を行う。さらに，糖尿病の徴候と症状（疲労，カンジダ感染，口渇，多尿）があれば報告するようすべての患者に指導する。

表1.25　抗精神病薬の投与時に推奨される糖尿病のモニタリング

推奨されるモニタリング 望ましい項目 最低限必要な項目
投与開始時 OGTTあるいはFPG
FPG検査ができない場合はHbA1c		 尿糖（UG）
RPG
継続してフォローする項目 すべての抗精神病薬：4-6ヵ月目にOGTTあるいはFPG＋HbA1cを測定し，以降は12ヵ月毎に測定する
クロザピン，オランザピンの場合，またはその他の危険因子がある場合：1ヵ月後にOGTTあるいはFPGを測定し，以降は4-6ヵ月毎に測定する
継続的・定期的な検査としては，HbA1c検査が適切である。ただし，短期間の変化は適切に検出できないことに注意する		 12ヵ月毎にUGあるいはRPGを測定し，症状を観察する

FPG：空腹時血糖，OGTT：経口ブドウ糖負荷試験，RPG：随時血糖

抗精神病薬関連の糖尿病の治療

心代謝リスクの低い抗精神病薬に切り替えれば，耐糖能は元に戻ることも多い。この点で，アリピプラゾールへの切り替え106, 107，ziprasidone への切り替え107，およびおそらくルラシドンへの切り替え74には，最も説得力のあるエビデンスがある。これ以外に標準の糖尿病治療も推奨される80。ピオグリタゾン108は特に有効かもしれないが，肝毒性があることに注意しなければならない。リラグルチド等のGLP-1作動薬の使用が増えつつある109。

要約：抗精神病薬による糖尿病および耐糖能異常のリスク

高リスク クロザピン，オランザピン
中等度リスク クエチアピン，リスペリドン，フェノチアジン系薬剤
低リスク 高力価FGA（例：ハロペリドール）
ごくわずかなリスク アリピプラゾール，amisulpride，アセナピン，ブレクスピプラゾール，cariprazine，lumateperone，ルラシドン，ziprasidone
＜編集協力者コメント＞

我が国でクロザピンを処方する場合は，クロザピン患者モニタリングサービス（CPMS）への登録が必須であり，指定された間隔で血糖値とHbA1cの採血と検査結果の報告を要する。

（水島　仁）

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