モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOP双極性障害双極性うつ病

双極性うつ病

双極性うつ病は，診断基準は大うつ病性障害での大うつ病エピソードと同じであるが，エピソードの重症度，経過，再発の傾向，薬物療法への反応は異なることがある。双極性うつ病エピソードは単極性うつ病と比較して，より急速に発症し，頻度がより高く，より重症で，かつ短期間であり，妄想および過食や過眠等の可逆性の自律神経系症状を伴う1-3。双極性うつ病患者の約15％が自殺するが4，この数字はうつ病エピソードの重症度と頻度を反映している。双極性うつ病は，躁病や単極性大うつ病に比べて社会経済的負荷が大きく5，時間的には双極性感情障害での症状の大半を占める6, 7。

双極性うつ病の薬物療法は2つの理由から多少の議論がある。1つ目は，特に双極性うつ病を対象として適切に行われたRCTはほとんどないことであり，2つ目は，この病態では個々のうつ病エピソードへの反応より長期的な転帰を考える必要があることである8。双極性うつ病のエピソードに対する薬物療法の効果についてはある程度の知見はあるが，長期的な治療効果および副作用についての一般的な認識は限られる。

英国のNICEは，抗精神病薬がまだ処方されていない場合には，fluoxetineとオランザピンの併用またはクエチアピン単剤を推奨している9。ラモトリギンは第二選択と考えられる。BAPガイドライン10ではラモトリギンを第一選択としているが，長期的には気分安定薬または抗精神病薬を投与して躁病を予防する必要があるという警告が追加されている。BAPガイドラインではルラシドンも第一選択となっている。

最近のコンセンサスガイドラインでは，厳密にそうとはいえないが概ね見解が一致している。Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments（CANMAT）/国際双極性障害学会（International Society for Bipolar Disorders：ISBD）のガイドラインでは，クエチアピン，ルラシドン（単剤または気分安定薬と併用），ラモトリギン，リチウムを第一選択として推奨している11。2020年のRoyal Australian and New Zealand College of Psychiatrists（RANZCP）ガイドラインでは，第一選択としてリチウム，ラモトリギン，バルプロ酸を（この順序で）推奨し，第二選択としてクエチアピン，ルラシドン，cariprazineを（この順序で）推奨している12。

表2.9-2.11に双極性うつ病の治療選択肢の広範なガイダンスをまとめた。

表2.9　確立されている治療法（アルファベット順）

薬剤/投与法 コメント
ラモトリギン1, 13-19 ラモトリギンは，双極性うつ病の治療とエピソード予防の両方に効果があると思われる。躁転や急速交代を引き起こすことはない。効果はcitalopramと同等で，体重増加作用はリチウムより少ない。全体としては，ラモトリギンの効果を明確にすることは困難であり，十分な増量のための時間が確保されなかったと思われる曖昧な試験も多い20, 21。リチウムへの補助22や妊娠時の代替薬23として有用かもしれない。最近の試験24で，クエチアピンとの併用により堅固な有効性が示唆されている。わずかに抗躁作用を有する25
皮疹のリスクがわずかにあるため治療は若干複雑で，このリスクは増量のペースと関連する。用量漸増の必要性から，臨床的有用性は限定されるかもしれない
さらに複雑なのは用量に関する問題である。50mg/日は有効であるが，200mg/日の方が有効性は高いと考えられる。米国では1,200mg/日まで使用されている（平均は約250mg/日）。血漿中濃度（抗けいれん効果に関する範囲のみ明らかになっている）で，増量の必要性がわかるかもしれない
リチウム1, 13, 26-28 リチウムは双極性うつ病の治療に有効と思われるが，有効性を支持するデータには方法論的な問題がある29。リチウムがうつ病の再燃を防ぐとするエビデンスがいくらかあるが，躁病の再燃を防ぐ効果の方が強いと考えられている。リチウムが双極性障害で自殺を防ぐ効果については，かなり強く支持するデータがある30, 31
ルラシドン 3件のRCTで，ルラシドンは単剤でも32気分安定薬との併用でも33, 34有効であるとされている。別の1件のRCTでは亜症候群性軽躁病症状を伴う双極性うつ病において良好な転帰が報告された35。併合解析により，反応は用量に関連することが示唆されている36。ネットワークメタ解析では，ルラシドンはアリピプラゾールおよびziprasidoneより有効性が高いが，クエチアピンまたはオランザピンと比べると高くはないことが示唆されている37
気分安定薬と抗うつ薬38-44 抗うつ薬は依然として双極性うつ病に広く使用されており，特に気分安定薬使用中に生じるエピソード（breakthrough episode）に使われる。効果はあると考えられてきたが，周期を早めて躁転させるリスクがある。複数の研究で，気分安定薬単剤は気分安定薬と抗うつ薬の併用と同等の効果があると指摘されているが，サブ解析では高用量の抗うつ薬の方が有効である可能性が示唆されている45-47。通常，三環系抗うつ薬とMAOIは避けるのが最善である。抗うつ薬を処方する場合はSSRIが一般に推奨される。ベンラファキシンとbupropion（amfebutamone）も使用されている。ベンラファキシンは，躁転を誘発する可能性が高い48, 49
症状が消失した後にも抗うつ薬の投与を継続するとうつ病の再燃を防ぐ可能性があるが50, 51，気分安定薬を使用していない場合のみである52。現時点では，抗うつ薬を長期的に継続すべきか否かについてコンセンサスは得られていない53。最新の結果から，躁転率はセルトラリン単剤と，リチウムとセルトラリンの併用で同等であることが示唆されている54
一部のガイドラインでは双極Ⅱ型うつ病に対する抗うつ薬の使用が推奨されており11，セルトラリンはそのような患者において躁転率を増加させないというエビデンスがある54
オランザピン±fluoxetine13, 29, 55-58 この合剤（Symbyax®）は双極性うつ病の治療としてプラセボやオランザピン単剤よりも効果がある。用量は6mg/日＋25mg/日または12mg/日＋50mg/日である（したがって5/20mgと10/40mgがおそらく有効である）。有効性はラモトリギンより高い可能性がある。予防効果を示す適切なエビデンスがある。NICEでは第一選択として推奨している9
オランザピン単剤はプラセボよりは有効であるが59，fluoxetineとの併用はさらに有効である（これは双極性うつ病に対する抗うつ薬の有効性に関する最も強力なエビデンスと考えられる）
クエチアピン60-64 5件の大規模RCTでは，双極Ⅰ型と双極Ⅱ型うつ病に対して300mg/日と600mg/日（単剤療法）の明らかな有効性が示されている。中国人患者を対象とした1件の後続試験では，双極Ⅰ型うつ病における300mg/日の有効性が示された65。リチウムやパロキセチンよりも優れている可能性がある
クエチアピンはうつ病や躁病の再燃を防ぐため66, 67，双極性うつ病の治療選択肢の1つである。クエチアピンは躁転と関連しないようである
バルプロ酸1, 13, 68-72 単剤療法の有効性を示すエビデンスは限られているが，いくつかのガイドラインで推奨されている。非常に小規模なRCTがいくつかあるが，その多くは否定的である。しかし，メタ解析により抗うつ効果が支持されている71。おそらくうつ病の再燃を予防するが，データベースは小さい

表2.10　代替治療（使用前に一次文献を参照すること）

薬剤/投与法 コメント
抗うつ薬73-81 双極性うつ病の治療では，抗うつ薬の「単剤療法」（気分安定薬による保護を行わない）は躁転および急速交代化のリスクがあるため，一般に避けられている。抗うつ薬は単極性うつ病に対しては有効であっても，双極性うつ病に対しては効果が低い（おそらく全く効果がない）というエビデンスもあるが，用量が重要であると考えられる47。fluoxetine，ベンラファキシン，moclobemideの短期的な使用は，単剤療法でもかなり効果的で安全であると考えられる。メタ解析から，躁転リスクがない場合にはtranylcypromineの効果量が大きいことが示唆された82。しかし全体としては，特に双極Ⅰ型障害の場合は抗うつ薬の単剤療法は避けるべきである53
cariprazine83 1件のRCTにより，双極Ⅰ型うつ病においてcariprazineの1.5mg/日が有効であることが示唆されている。2つ目の大規模研究では1.5mg/日と3mg/日の有効性が示された84。最新の研究84では，1.5mg/日に有益性が認められたが，3mg/日には認められなかった
ケタミン85-88 0.5mg/kgの静脈内投与が治療抵抗性双極性うつ病に有効である。奏効率は非常に高い。解離症状がよくみられるが，短期間で解消する。現時点で，治療抵抗性双極性うつ病の標準治療として認められている89, 90。ラセミ体の静脈内投与は，esketamineの鼻腔内投与より有効性が高い可能性がある91。躁転が問題となる可能性はあるが92，おそらくリスクはごくわずかである
プラミペキソール93, 94 2件の小規模なプラセボ対照試験では，双極性うつ病に対して効果があり有用であることが示唆されている。有効用量は平均で約1.7mg/日である。いずれの研究でも，プラミペキソールは気分安定薬の補助療法として使用されている。また，いずれの研究でも躁病/軽躁病に転じるリスクが増加するとはいえないと理論的に考察されているが，データが不十分であり躁転の可能性は除外できない。いくつかの研究のメタ解析では，反応への堅固な効果が示されたが，寛解への効果は認められなかった95

表2.11　その他の治療法（使用前に専門医の意見を求めること）

薬剤/投与法 コメント
アリピプラゾール96-99 追加療法として使用した非盲検研究で支持されているにすぎない。RCTでは否定的であった。無効ではないかと思われる95
カルバマゼピン1, 13, 100 推奨される場合もあるがデータは乏しく，効果は大きくない。他の気分安定薬に追加すれば有用な可能性がある
ガバペンチン1, 101, 102 非盲検研究では，気分安定薬または抗精神病薬に追加すると，やや効果があると示唆されている。平均用量は約1,750mg/日である。抗不安作用があるため，双極性うつ病に効果があるようにみえるのかもしれない
イノシトール103 小規模な予備的無作為化試験では，イノシトール12g/日は双極性うつ病に効果があることが示唆されている
mifepristone104, 105 双極性うつ病で気分を高揚させるというエビデンスがいくつかあるが，大規模試験では再現されなかった。いずれの試験でも認知機能の改善が認められた。用量は600mg/日であった
モダフィニル106 モダフィニル/armodafinilに関する5件の研究を対象としたメタ解析で，反応および寛解への堅固な効果と良好な忍容性が示唆されており，躁転リスクの増加を示すエビデンスはない
オメガ-3脂肪酸107, 108 1件の肯定的なRCT（1g/日，2g/日），1件の否定的なRCT（6g/日）がある

双極性うつ病を対象とした試験のメタ解析

双極性うつ病のメタ解析による研究では，試験によって有効性の評価法が様々であるという制約がある。つまり，科学的に堅固であってもパラメータ（評価項目，試験期間等）が他の試験と一致せず，互いに比較できないため，メタ解析に含めることができない試験が多い。例えば，リチウムを評価した初期の試験は試験期間が短くクロスオーバーデザインのため，メタ解析に含めることができない。BAPガイドラインでは，ネットワークメタ解析について，転帰が選択基準に大きく影響を受けること，また結果がしばしば直接比較の結果と矛盾することから，これにいくぶん否定的である（おそらく正しい）10。

5件の試験（n＝906）のメタ解析では，反応と寛解のいずれについても抗うつ薬はプラセボと同等であったが，統計学的有意差に近い結果が得られている98。抗うつ薬を含まない他の試験のメタ解析（n＝7,307）109では，プラセボより統計学的に優位であった治療法は，オランザピン＋fluoxetine，バルプロ酸，クエチアピン，ルラシドン，オランザピン，アリピプラゾール，カルバマゼピンであった（効果量の大きい順）。

2014年に29件の研究（n＝8,331）を対象にネットワークメタ解析が行われた110。全体としては，オランザピン＋fluoxetine，ルラシドン，オランザピン，バルプロ酸，SSRI，クエチアピンは効果量と反応の点で最も優れており，なかでもオランザピン＋fluoxetineは効果量，反応のいずれについても最高であった。最新のネットワークメタ解析では，50件の研究（n＝11,448）が対象とされた111。プラセボより高い有効性が認められた薬剤は，オランザピン＋fluoxetine，オランザピン，バルプロ酸，cariprazine，ラモトリギン，ルラシドン，クエチアピンであった。興味深いことに，イミプラミンとfluoxetineもプラセボより有効性が高かった（ただし信頼区間が広かった）。

薬剤選択の要約

現在のところ，オランザピンとfluoxetineの併用が双極性うつ病に対して最も有効な治療法と考えられるが，オランザピンのよく知られた副作用プロファイルのために，その使用には制約がある。fluoxetine以外のSSRIも有効な可能性があるが，個々の患者で明らかな有益性がみられなければ避けるべきと考えられる53。その他の第一選択としては，クエチアピン，オランザピン，ルラシドン，ラモトリギン，バルプロ酸がある。これらの薬剤はそれぞれ副作用プロファイル，忍容性，費用がかなり異なるので，患者毎にこれらの点を考慮する必要がある。リチウムも有効であるが，有効性を支持するエビデンスは比較的弱い。第二選択はケタミンと，使用が増えつつあるモダフィニル等である。アリピプラゾール，リスペリドン，ziprasidone，三環系抗うつ薬（イミプラミンは例外），MAOI（tranylcypromineは例外）は有効ではないと考えられるので，日常的に使用すべきではない110。

（仁王　進太郎）

参照文献
  1. Malhi GS, et al. Bipolar depression: management options. CNS Drugs 2003; 17:9–25.
  2. Perlis RH, et al. Clinical features of bipolar depression versus major depressive disorder in large multicenter trials. Am J Psychiatry 2006; 163:225–231.
  3. Mitchell PB, et al. Comparison of depressive episodes in bipolar disorder and in major depressive disorder within bipolar disorder pedigrees. Br J Psychiatry 2011; 199:303–309.
  4. Haddad P, et al. Pharmacological management of bipolar depression. Acta Psychiatr Scand 2002; 105:401–403.
  5. Hirschfeld RM. Bipolar depression: the real challenge. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14 Suppl 2:S83–S88.
  6. Judd LL, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:530–537.
  7. Judd LL, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:261–269.
  8. Baldassano CF, et al. Rethinking the treatment paradigm for bipolar depression: the importance of long-term management. CNS Spectr 2004; 9:11–18.
  9. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical Guidance [CG185]. 2014 (Last updated February 2020); https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 .
  10. Goodwin GM, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495–553.
  11. Yatham LN, et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97–170.
  12. Malhi GS, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines for mood disorders: bipolar disorder summary. Bipolar Disord 2020; 22:805–821.
  13. Yatham LN, et al. Bipolar depression: criteria for treatment selection, definition of refractoriness, and treatment options. Bipolar Disord 2003; 5:85–97.
  14. Calabrese JR, et al. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group. J Clin Psychiatry 1999; 60:79–88.
  15. Bowden CL, et al. Lamotrigine in the treatment of bipolar depression. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9 Suppl 4:S113–S117.
  16. Marangell LB, et al. Lamotrigine treatment of bipolar disorder: data from the first 500 patients in STEP-BD. Bipolar Disord 2004; 6:139–143.
  17. Schaffer A, et al. Randomized, double-blind pilot trial comparing lamotrigine versus citalopram for the treatment of bipolar depression. J Affect Disord 2006; 96:95–99.
  18. Bowden CL, et al. Impact of lamotrigine and lithium on weight in obese and nonobese patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry 2006; 163:1199–1201.
  19. Suppes T, et al. A single blind comparison of lithium and lamotrigine for the treatment of bipolar II depression. J Affect Disord 2008; 111:334–343.
  20. Geddes JR, et al. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194:4–9.
  21. Calabrese JR, et al. Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials. Bipolar Disord 2008; 10:323–333.
  22. van der Loos ML, et al. Efficacy and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70:223–231.
  23. Newport DJ, et al. Lamotrigine in bipolar disorder: efficacy during pregnancy. Bipolar Disord 2008; 10:432–436.
  24. Geddes JR, et al. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 x 2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry 2016; 3:31–39.
  25. Goodwin GM, et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:432–441.
  26. Geddes JR, et al. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161:217–222.
  27. Calabrese JR, et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:1013–1024.
  28. Prien RF, et al. Lithium carbonate and imipramine in prevention of affective episodes. A comparison in recurrent affective illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 29:420–425.
  29. Grunze H, et al. The world federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2010 on the treatment of acute bipolar depression. World J Biol Psychiatry 2010; 11:81–109.
  30. Goodwin FK, et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 2003; 290:1467–1473.
  31. Kessing LV, et al. Suicide risk in patients treated with lithium. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:860–866.
  32. Loebel A, et al. Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014; 171:160–168.
  33. Loebel A, et al. Lurasidone as adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014; 171:169–177.
  34. Suppes T, et al. Lurasidone adjunctive with lithium or valproate for bipolar depression: a placebo-controlled trial utilizing prospective and retrospective enrolment cohorts. J Psychiatr Res 2016; 78:86–93.
  35. Suppes T, et al. Lurasidone for the treatment of major depressive disorder with mixed features: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2016; 173:400–407.
  36. Chapel S, et al. Lurasidone dose response in bipolar depression: a population dose-response analysis. Clin Ther 2016; 38:4–15.
  37. Ostacher M, et al. Lurasidone compared to other atypical antipsychotic monotherapies for bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. World J Biol Psychiatry 2018; 19:586–601.
  38. Calabrese JR, et al. International consensus group on bipolar i depression treatment guidelines. J Clin Psychiatry 2004; 65:571–579.
  39. Nemeroff CB, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001; 158:906–912.
  40. Vieta E, et al. A randomized trial comparing paroxetine and venlafaxine in the treatment of bipolar depressed patients taking mood stabilizers. J Clin Psychiatry 2002; 63:508–512.
  41. Young LT, et al. Double-blind comparison of addition of a second mood stabilizer versus an antidepressant to an initial mood stabilizer for treatment of patients with bipolar depression. Am J Psychiatry 2000; 157:124–126.
  42. Fawcett JA. Lithium combinations in acute and maintenance treatment of unipolar and bipolar depression. J Clin Psychiatry 2003; 64 Suppl 5:32–37.
  43. Altshuler L, et al. The impact of antidepressant discontinuation versus antidepressant continuation on 1-year risk for relapse of bipolar depression: a retrospective chart review. J Clin Psychiatry 2001; 62:612–616.
  44. Erfurth A, et al. Bupropion as add-on strategy in difficult-to-treat bipolar depressive patients. Neuropsychobiology 2002; 45 Suppl 1:33–36.
  45. Sachs GS, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007; 356:1711–1722.
  46. Goldberg JF, et al. Adjunctive antidepressant use and symptomatic recovery among bipolar depressed patients with concomitant manic symptoms: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2007; 164:1348–1355.
  47. Tada M, et al. Antidepressant dose and treatment response in bipolar depression: reanalysis of the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) data. J Psychiatr Res 2015; 68:151–156.
  48. Post RM, et al. Mood switch in bipolar depression: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline. Br J Psychiatry 2006; 189:124–131.
  49. Leverich GS, et al. Risk of switch in mood polarity to hypomania or mania in patients with bipolar depression during acute and continuation trials of venlafaxine, sertraline, and bupropion as adjuncts to mood stabilizers. Am J Psychiatry 2006; 163:232–239.
  50. Salvi V, et al. The use of antidepressants in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69:1307–1318.
  51. Altshuler LL, et al. Impact of antidepressant continuation after acute positive or partial treatment response for bipolar depression: a blinded, randomized study. J Clin Psychiatry 2009; 70:450–457.
  52. Ghaemi SN, et al. Long-term antidepressant treatment in bipolar disorder: meta-analyses of benefits and risks. Acta Psychiatr Scand 2008; 118:347–356.
  53. Pacchiarotti I, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry 2013; 170:1249–1262.
  54. Altshuler LL, et al. Switch rates during acute treatment for bipolar II depression with lithium, sertraline, or the two combined: a randomized double-blind comparison. Am J Psychiatry 2017; 174:266–276.
  55. Tohen M, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:1079–1088.
  56. Brown EB, et al. A 7-week, randomized, double-blind trial of olanzapine/fluoxetine combination versus lamotrigine in the treatment of bipolar I depression. J Clin Psychiatry 2006; 67:1025–1033.
  57. Corya SA, et al. A 24-week open-label extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67:798–806.
  58. Dube S, et al. Onset of antidepressant effect of olanzapine and olanzapine/fluoxetine combination in bipolar depression. Bipolar Disord 2007; 9:618–627.
  59. Tohen M, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I depression. Br J Psychiatry 2012; 201:376–382.
  60. Calabrese JR, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351–1360.
  61. Thase ME, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26:600–609.
  62. Suppes T, et al. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression. J Affect Disord 2010; 121:106–115.
  63. Young AH, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150–162.
  64. McElroy SL, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163–174.
  65. Li H, et al. Efficacy and safety of quetiapine extended release monotherapy in bipolar depression: a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 2016; 233:1289–1297.
  66. Vieta E, et al. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord 2008; 109:251–263.
  67. Suppes T, et al. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a North American study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiatry 2009; 166:476–488.
  68. Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition–recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2009; 23:346–388.
  69. Davis LL, et al. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord 2005; 85:259–266.
  70. Ghaemi SN, et al. Divalproex in the treatment of acute bipolar depression: a preliminary double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2007; 68:1840–1844.
  71. Smith LA, et al. Valproate for the treatment of acute bipolar depression: systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2010; 122:1–9.
  72. Muzina DJ, et al. Acute efficacy of divalproex sodium versus placebo in mood stabilizer-naive bipolar I or II depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2011; 72:813–819.
  73. Amsterdam JD, et al. Short-term fluoxetine monotherapy for bipolar type II or bipolar NOS major depression – low manic switch rate. Bipolar Disord 2004; 6:75–81.
  74. Amsterdam JD, et al. Efficacy and safety of fluoxetine in treating bipolar II major depressive episode. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:435–440.
  75. Amsterdam J. Efficacy and safety of venlafaxine in the treatment of bipolar II major depressive episode. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:414–417.
  76. Amsterdam JD, et al. Venlafaxine monotherapy in women with bipolar II and unipolar major depression. J Affect Disord 2000; 59:225–229.
  77. Silverstone T. Moclobemide vs. imipramine in bipolar depression: a multicentre double-blind clinical trial. Acta Psychiatr Scand 2001; 104:104–109.
  78. Ghaemi SN, et al. Antidepressant treatment in bipolar versus unipolar depression. Am J Psychiatry 2004; 161:163–165.
  79. Post RM, et al. A re-evaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network. Bipolar Disord 2003; 5:396–406.
  80. Amsterdam JD, et al. Comparison of fluoxetine, olanzapine, and combined fluoxetine plus olanzapine initial therapy of bipolar type I and type II major depression–lack of manic induction. J Affect Disord 2005; 87:121–130.
  81. Amsterdam JD, et al. Fluoxetine monotherapy of bipolar type II and bipolar NOS major depression: a double-blind, placebo-substitution, continuation study. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20:257–264.
  82. Heijnen WT, et al. Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: a systematic review. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:700–705.
  83. Durgam S, et al. An 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with bipolar I depression. Am J Psychiatry 2016; 173:271–281.
  84. Earley W, et al. Cariprazine treatment of bipolar depression: a randomized double-blind placebo-controlled phase 3 study. Am J Psychiatry 2019; 176:439–448.
  85. Diazgranados N, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:793–802.
  86. Shahani R, et al. Ketamine-associated ulcerative cystitis: a new clinical entity. Urology 2007; 69:810–812.
  87. Zarate CA, Jr., et al. Replication of ketamine’s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry 2012; 71:939–946.
  88. Permoda-Osip A, et al. Single ketamine infusion and neurocognitive performance in bipolar depression. Pharmacopsychiatry 2015; 48:78–79.
  89. Jha MK, et al. Psychopharmacology and experimental therapeutics for bipolar depression. Focus (American Psychiatric Publishing) 2019; 17:232–237.
  90. Włodarczyk A, et al. Safety and tolerability of ketamine use in treatment-resistant bipolar depression patients with regard to central nervous system symptomatology: literature review and analysis. Medicina (Kaunas) 2020; 56:67.
  91. Bahji A, et al. Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2021; 278:542–555.
  92. Alison McInnes L, et al. Possible affective switch associated with intravenous ketamine treatment in a patient with bipolar I disorder. Biol Psychiatry 2016; 79:e71–e72.
  93. Goldberg JF, et al. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry 2004; 161:564–566.
  94. Zarate CA, Jr., et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo-controlled proof of concept study. Biol Psychiatry 2004; 56:54–60.
  95. Romeo B, et al. Meta-analysis and review of dopamine agonists in acute episodes of mood disorder: efficacy and safety. J Psychopharmacol 2018; 32:385–396.
  96. Ketter TA, et al. Adjunctive aripiprazole in treatment-resistant bipolar depression. Ann Clin Psychiatry 2006; 18:169–172.
  97. Mazza M, et al. Beneficial acute antidepressant effects of aripiprazole as an adjunctive treatment or monotherapy in bipolar patients unresponsive to mood stabilizers: results from a 16-week open-label trial. Expert Opin Pharmacother 2008; 9:3145–3149.
  98. Sidor MM, et al. Antidepressants for the acute treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2011; 72:156–167.
  99. Cruz N, et al. Efficacy of modern antipsychotics in placebo-controlled trials in bipolar depression: a meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13:5–14.
  100. Dilsaver SC, et al. Treatment of bipolar depression with carbamazepine: results of an open study. Biol Psychiatry 1996; 40:935–937.
  101. Wang PW, et al. Gabapentin augmentation therapy in bipolar depression. Bipolar Disorders 2002; 4:296–301.
  102. Ashton H, et al. GABA-ergic drugs: exit stage left, enter stage right. J Psychopharmacol 2003; 17:174–178.
  103. Chengappa KN, et al. Inositol as an add-on treatment for bipolar depression. Bipolar Disord 2000; 2:47–55.
  104. Young AH, et al. Improvements in neurocognitive function and mood following adjunctive treatment with mifepristone (RU-486) in bipolar disorder. Neuropsychopharmacology 2004; 29:1538–1545.
  105. Watson S, et al. A randomized trial to examine the effect of mifepristone on neuropsychological performance and mood in patients with bipolar depression. Biol Psychiatry 2012; 72:943–949.
  106. Nunez NA, et al. Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: a meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disord 2020; 22:109–120.
  107. Frangou S, et al. Efficacy of ethyl-eicosapentaenoic acid in bipolar depression: randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2006; 188:46–50.
  108. Keck PE, Jr., et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled trials of ethyl-eicosapentanoate in the treatment of bipolar depression and rapid cycling bipolar disorder. Biol Psychiatry 2006; 60:1020–1022.
  109. Selle V, et al. Treatments for acute bipolar depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry 2014; 47:43–52.
  110. Taylor DM, et al. Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452–469.
  111. Bahji A, et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 2020; 269:154–184.