モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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小児・青年期の双極性障害

臨床指針

処方前
  • 可能な場合には，構造化された評価尺度に基づいて診断を確定する。気分日誌や睡眠日誌を用いて症状のパターンのプロスペクティブなモニタリングを試みる。疑問がある場合には，早い段階で専門医の助言を求める。
  • 患者と家族に診断について説明し，心理教育に時間と労力を使う。これによりアドヒアランスが向上するとともに，少なくとも成人では再燃率が低下するというエビデンスがある1。
  • 治療前の躁症状［例：ヤング躁病評価尺度（YMRS）2］，抑うつ症状［例：小児うつ病評価尺度（CDRS）3］，障害の程度［例：臨床全般印象度（CGI）-BPバージョン4］を評価する。これらの尺度を用いて，明確かつ現実的な治療目標を設定する。
  • 治療前に身長，体重，腹囲，脈拍数，ECG，血圧測定を行い，また適宜投与前に血液検査を行う［空腹時血糖，HbA1c，空腹時脂質プロファイル，全血球数（FBC），尿素と電解質（U&E），クレアチンキナーゼ，肝機能検査（LFT），プロラクチン値を含む］。
何を処方すべきか？
  • 若年者における躁病および軽躁病の治療について，NICEガイドラインは以下のように成人と同じ推奨を提案している。第二世代抗精神病薬（SGA）を第一選択薬として用い，2種類のSGAによる治療が不成功であった場合は気分安定薬を追加する5。
  • 最近のメタ解析によれば，若年者におけるSGAの短期的効果（プラセボと比較した効果量は0.65）は気分安定薬（プラセボと比較した効果量は0.20）より高いとみられる6。
  • 成人患者と比較すると，若年患者ではSGAによる体重増加と眠気が有意に多いようであるが6，若年期には通常でも成長が予想されるため，体重増加の評価は困難である。
  • 女児においてはバルプロ酸の使用は絶対に避けるべきである。
  • 青年期の患者では，リチウムのアドヒアランス維持と血中濃度測定が困難となる可能性がある。
  • したがって，小児・青年期の躁状態に対する急性期治療としては，成人同様にSGAを第一選択として推奨する（表5.1参照）。
処方後
  • 有効性を確認するため，症状を定期的に評価・測定する。
  • 来院毎に身長と体重を測定し，治療開始から3ヵ月後およびその後は6ヵ月毎に空腹時の血液検査を行う。健康的な生活習慣や運動について助言する。
  • 大半の投薬試行期間は3-5週間である。これが，ある患者で1つの薬剤をどれくらいの期間試行するかの目安となる。1-2週間後に反応が全くみられなかった場合，迅速に他のSGAに切り替えるべきである。
  • 治療反応がみられなかった場合には，アドヒアランスを確認し，（可能な場合は）血中濃度の測定を行い，増量を検討する。SGAと気分安定薬の併用も検討する。
  • 若年者の双極性障害については非常に限られたエビデンスしかないので，成人におけるエビデンス7から注意深く推測する必要がある。治療期間や再発予防等についても同様である5, 6, 8。
  • 維持療法は成人のガイドラインに従うべきである。早い段階で，再発予防のためにリチウム単剤投与への切り替え，または奏効した急性期薬物療法への補助療法として，リチウムの使用を検討する。
特有の問題
  • 双極性うつ病は臨床上の大きな課題であり，若年患者の治療に関する研究は，成人に比べてはるかに少ない（表5.2参照）。抗うつ薬は慎重に使用すべきであり，抗躁薬使用下での投与に限るべきである5。成人の双極性うつ病患者における抗うつ薬の有効性を示すエビデンスはほとんどない9。若年者対象の試験が少ないため，成人対象の研究結果5から慎重に類推すること，そしてオランザピン/fluoxetineの併用またはクエチアピンを第一選択薬とすることを推奨する。加えて，年齢10-17歳の小児を対象とした研究でのエビデンスによって支持されているルラシドンも推奨する10-12。
  • ADHDと双極性障害との正確な関係性については，いまだに議論が残る。ADHDおよび躁症状のある小児では，精神刺激薬に対し良好な忍容性を示すようであり13，また気分安定後に投与すると安全かつ有効かもしれないとする，いくらかのエビデンスがある13。ただし，これらの薬剤の処方には注意と経験が必要である（表5.3および表5.4参照）。
  • DSM-5では，激しいかんしゃく発作のある小児（米国では，このような患者を双極性障害と誤診することがある）を記述するために，重篤気分調節症（DMDD）という新たなカテゴリーを導入している。DMDDに対して確立された治療法はない。リチウムは無効だが14，SSRIと，育児への介入等の心理療法を検討してもよいだろう15。

その他の治療

  • 双極性障害の成人および小児に対して，心理教育，CBT，および特に家族に重きを置いた介入等の補助療法が治療効果を高め，うつ病エピソードの再燃率を低下させるというエビデンスがある16。
  • 治療抵抗性単極性うつ病の青年における高頻度反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）の使用は，非盲検研究でのみ支持されており17，単極性うつ病または双極性うつ病のいずれにおいても若年者でRCTは実施されていない。したがって，その使用はまだ実験段階とみなされている。1件の無作為化偽治療比較研究では，若年者の急性躁病の治療において，標準的な薬物療法への追加治療としての右前頭皮質のrTMSは無効であった（N＝26）18。
  • 1件の小規模研究が，躁病成人患者におけるメラトニンの補助的な使用（6mg/日）を支持している19。小児に対するメラトニン使用を推奨するにはエビデンスが不十分であるが，躁病エピソード時のこの年齢集団における安全性を推定することは十分可能である。

表5.1　若年者の双極性躁病に使用される薬剤のRCTに基づくエビデンスの要約

薬剤 コメント
リチウム リチウムは小児においてクリアランスが比較的急速であるため，特に液体または非徐放性製剤使用時は1日2回の投与が必要となる20。双極性障害と物質乱用が併存している青年期の患者を対象とした1件の二重盲検プラセボ対照無作為化試験（N＝25）では21，物質使用の有意な減少と臨床評価の改善が6週間後に認められた。2週間の二重盲検プラセボ対照治療中止試験（N＝40）では，リチウムとプラセボで再燃率に有意差はなかった22
より最近実施された8週間の二重盲検プラセボ対照研究（N＝81）では，リチウムを投与された若年者のYMRSスコアに有意に大きな変化が示されたが，プラセボ群との差が現れるまでに6週間かかった。リチウムにより甲状腺刺激ホルモンの有意な増加が認められたが，体重増加に差はなかった23
リチウムとdivalproexの併用療法であらかじめ安定した若年患者を対象とした18ヵ月の維持療法の試験では（N＝60），リチウムとdivalproexとの間に差はなかった24。しかし，成人におけるリチウムの維持療法と再発予防療法に関する説得力のあるエビデンスを考慮すると，臨床医は，青年ではバルプロ酸よりもリチウムを優先して使用することが推奨される
1件のメタ解析25で，リチウムは躁病においてはリスペリドンに比べて「明らかに劣性」であることが示された。1件の小規模6ヵ月研究では，リチウム継続群と比べてリチウム中止群は再燃率が高かった26。別の8ヵ月の観察的研究では，リチウムが有効で忍容性が高いことが示された27
バルプロ酸 1 件のRCT（N＝150）では28，divalproex ER（臨床反応がみられる用量または80-125mg/L まで用量調節）とプラセボの比較で，4 週間後における平均YMRSに有意差はみられなかった（以下のリスペリドンおよびクエチアピンの項も参照）
oxcarbazepine 二重盲検プラセボ対照研究（N＝116）では，プラセボとoxcarbazepine（平均用量1,515mg/日）の間で7週間後の躁病評価の改善に有意差はみられなかった29
オランザピン 二重盲検プラセボ対照研究（N＝161）30では，オランザピン（5-20mg/日）とプラセボの比較で，3週間後の平均YMRS に有意差が認められ，オランザピンの有効性が示された。ただし，オランザピン群では体重増加（オランザピン群で3.7kg，プラセボ群で0.3kg），およびこれに関連した空腹時血糖，総コレステロール，AST，ALT，尿酸値の有意な上昇を認めた
リスペリドン 二重盲検プラセボ対照試験（N＝169）では，リスペリドン（投与量：0.5-2.5mg または3-6mg）とプラセボの3週間の追跡調査後の平均YMRS 改善に有意差が認められ，リスペリドンの有効性が示された31。低用量でも同等の効果があり，副作用リスクが軽減するようであった。リスペリドン群では眠気と倦怠感がよくみられた。リスペリドン群での平均体重増加量に注意する（プラセボ群で0.7kg，リスペリドンの低用量群で1.7kg，高用量群で1.4kg）
Treatment of Early Age Mania（TEAM）研究では，リチウム（平均血中濃度1.09mmol/L）とdivalproex sodium（平均血中濃度113.6mg/L）に比べ，リスペリドン（平均用量2.57mg）で高い反応率（および代謝関連の副作用）を認めた32。この研究の無作為化追跡調査でも，リチウムとdivalproex sodiumが奏効しなかった患者に対する代替治療，およびこの2つの気分安定薬に対して部分奏効が認められた患者に対する追加治療として，リスペリドンの優越性が示された33。しかし，この研究では躁病の定義が広く，また大部分の英国の臨床医が双極性障害を定義する方法とは異なっていたため，結果は慎重に解釈すべきである。3-7歳の小児躁病疑診例において，リスペリドン（平均用量0.5mg）の方がバルプロ酸（平均投与量81mg/L）よりも有意に優れた結果を示した別のプラセボ対照二重盲検試験もあるが，これを検討する場合も，同様の理由により注意が必要である34
クエチアピン 二重盲検プラセボ対照研究（N＝277）35では，クエチアピン（用量：400mg/日または600mg/日）は3週間後の平均YMRSスコア減少において有意な効果が示された。最も頻度が高い副作用は眠気と鎮静であった。体重増加量は，プラセボ群の0.4kgに対してクエチアピン群では1.7kgであった
クエチアピンをバルプロ酸の補助として使用すると，バルプロ酸単剤よりも有効であったが（N＝30，6週間）36，他の二重盲検試験ではクエチアピンとバルプロ酸の有効性は同等であった（N＝50，4週間）37
アリピプラゾール 二重盲検プラセボ対照研究38, 39では，アリピプラゾール（用量：10mg/日または30mg/日）はプラセボと比較して，4週目（N＝296）38および30週目（N＝210）39の平均YMRSスコア減少において有意な効果が示された。プラセボ群と比較して，アリピプラゾール群（特に高用量群）では錐体外路系副作用の発現率が有意に高かったことに留意する。体重増加は，4週目では有意差はなかったが，30 週目ではプラセボ群（3.0kg）よりアリピプラゾール群（低用量群で6.5kg，高用量群で6.6kg）で有意に多かった
ziprasidone 二重盲検プラセボ対照試験（N＝237）40では，ziprasidone（40-160mg可変用量）は4週目の平均YMRSスコア減少においてプラセボより有意な効果を示した。最も多い副作用は鎮静と眠気であったが，代謝プロファイルの有意な変化やQTc延長はみられなかった
アセナピン 3週間の二重盲検プラセボ対照研究（N＝350）では，使用したアセナピン用量（2.5，5，10mgを1日2回）のいずれもプラセボに対して統計学的な優越性が示され，有意差は早くも4日目に認められた。しかし，投与前から7％を超える体重増加（アセナピン群の8-12％に発生，プラセボ群では1.1％），代謝の変化（空腹時インスリン，脂質，血糖値の増加），ならびに眠気，鎮静，口の感覚鈍麻および錯感覚等，多くの副作用が報告された 41

ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ，AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，ER：徐放剤，RCT：無作為化比較試験，YMRS：ヤング躁病評価尺

表5.2　若年者の双極性うつ病に用いられる薬物療法のRCTに基づくエビデンスの要約

薬剤 コメント
クエチアピン 成人では，クエチアピン等の治療薬の有効性を示す比較的良好なエビデンスが得られているが42, 43（双極性うつ病の項目を参照），驚くべきことに青年期の患者を対象とした小規模研究（N＝32）44，およびその後，規模を拡大して行われたRCT（N＝193）45においてはその有効性は示されなかった。この研究ではプラセボ反応率が高かったが，成人のクエチアピン研究では認められておらず46，気分障害の病型および多施設共同研究について以前に言及された問題を反映している可能性がある47
オランザピン/
fluoxetine併用 		若年者における双極性うつ病の治療について肯定的な結果が得られた唯一の二重盲検無作為化プラセボ対照試験は，オランザピン/fluoxetineの併用投与（6/25mg/日または12/50mg/日）を8週間行った大規模な試験（N＝255）であった48。群間差は1週目およびその後のすべての来院において有意であった。最もよくみられた副作用は体重増加（オランザピン/fluoxetine併用群で4.4kg，プラセボ群で0.5kg），眠気，および高脂血症であった。オランザピン/fluoxetineの併用療法は，成人と同様，若年者における双極性うつ病の第一選択として，クエチアピンと併せてNICEガイドラインで推奨されている5。オランザピン/fluoxetineは，現時点で英国では単一の製剤として市販されていないが，オランザピンとfluoxetineを併用（例：5/20mgまたは10/40mg）することによって実現できる
ルラシドン ルラシドンは成人の双極性うつ病において有効であることが示されており49-51，体重増加およびその他の代謝障害を引き起こさないと考えられる。青年期の統合失調症の治療において安全かつ有効であり52，小児患者（10-17歳）において急性期10および2年の追跡期間中のいずれでも有効性が示された12。用量は18.5（20）mgから74（80）mgの範囲であったが，過半数をやや上回る患者が最小用量の投与を受けた。忍容性が良好であることから，ルラシドンは小児に望ましい抗精神病薬かもしれない53
ラモトリギン ラモトリギンは，成人の双極性うつ病に対してはわずかな効果しかない54。小児・青年期の患者を対象とした急性双極性うつ病の治療におけるラモトリギンのRCTは行われておらず，第一選択薬としては推奨されない。さらに，若年の双極性障害に対するラモトリギンの補助療法に関する36週間のプラセボ対照無作為化治療中止研究では，気分エピソードの再発までの時間延長に効果を示さなかった55

RCT：無作為化比較試験

表5.3　急性躁病に対して推奨される第一選択薬＊

アリピプラゾール 10mg/日
リスペリドン 0.5-2.5mg/日
オランザピン 5-20mg/日
クエチアピン 400mg/日まで
アセナピン 2.5-10mgを1日2回

＊急性期に有効であった投与計画を再発予防として継続し，リチウムの必要性を検討する。

表5.4　双極性うつ病に対して推奨される第一選択薬＊

ルラシドン 18.5（20）mg-74（80）mg/日
オランザピン/fluoxetine 6/25-12/50mg/日
クエチアピン 300mg/日まで

＊急性期に有効であった投与計画を再発予防として継続し，リチウムの必要性を検討する。

＜編集協力者コメント＞

DMDDがDSM-5に追加された背景には，小児・青年期における双極性障害の過剰診断を防ぐ目的があり，診断の信頼性担保が難しい領域であることが想像できる。長期間の治療継続が前提となる診断であり，インフォームドコンセントを行う際にはそのような背景を含めて説明すべきである。なお，メラトベルの本邦における上限は4mg/日である。

（加治　正喬）

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