モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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心電図の変化─QT延長

序論

向精神薬は心電図（ECG）の変化と関連するものが多く，重篤な心室性不整脈や心臓突然死と関連する場合もある。具体的には，一部の抗精神病薬は心カリウムチャネルを阻害し，QT間隔を延長させ，しばしば致死的となりうる心室性不整脈のトルサード・ド・ポアンの危険因子となる1。

症例対照研究では，ほとんどの抗精神病薬は心臓突然死の増加に関与することが示唆されている2–8。心臓突然死のリスクは抗精神病薬の催不整脈作用によるものと考えられるが9, 10，統合失調症自体がQT延長に関連する可能性もある11。それでも，初回エピソード患者を対象とした1件の試験では，抗精神病薬の使用により2-4週間後のQT間隔が明らかに延長することが示された12。QT間隔は統合失調症患者の方が対照者より長く（例：ある研究では418msec vs 393msec13），最近の研究では，ECG検査を行った精神科入院患者の7.6％においてQTc延長が認められた14。

全体的なリスクは用量に関連すると考えられ，絶対的なリスクは低いが，例えばクロザピンで致死的な無顆粒球症が起こるリスクよりもかなり高い9。ある国のデータベースにより収集された症例群の報告では，トルサード・ド・ポアン（TDP）のリスクは100,000患者/年あたり0-19.2例であり，抗精神病薬間で，また患者の年齢に応じて異なるとされている15。抗精神病薬の多剤併用がQTに及ぼす影響はまだいくぶん不確実であるが16，QT延長の程度はおそらく全体的用量に応じたものである17。

精神科で薬剤誘発性の所見をECGでモニタリングする場合は，いくつかの問題により複雑になる。例えば，精神科医はECGの解釈に慣れていない可能性があり，QT間隔を自分で測定する経験知に乏しい。QT間隔の測定の評価者間信頼性については，循環器専門医の場合でさえ最大20msecの誤差がある18。ECGに搭載されたコンピュータによる自動解析が現在では広く利用されており，経験知の不足をある程度は補うが，使用モデルによりアルゴリズムや補正式が異なる19。さらに，精神科では内科とは異なり，ECG装置が容易に利用できないかもしれない。また，外来患者等ではECG検査を行う十分な時間がない場合がある。最後に，患者が急性期で混乱しており非協力的な場合にはECG検査は困難であると考えられる。

抗精神病薬を使用している患者では，ECGによるモニタリングが必須である。入院する場合は入院時にQTc間隔を推定し（英国ではNICEの統合失調症ガイドラインでも推奨されている20），その後は少なくとも年1回検査を行う。

QT延長

  • QT間隔（通常はQTを心拍数で補正したQTc）は有用ではあるが，トルサード・ド・ポアンや心臓突然死のリスクを正確に示すことはできない21。補正因子や方法によって数値が著明に異なる場合もある22。
  • QT間隔は心室の再分極の時間をほぼ反映する。再分極が延長すると，心室の各部位で電位相の不均一性（QT dispersionとして知られる現象）を生じて早期後脱分極（EAD）をきたし，心室性期外収縮やトルサード・ド・ポアンを誘発する可能性がある。不整脈の予測を改善すると考えられる指標が開発されている （QT dispersion ratio，dispersion transmural repolarisation time）13。
  • QTcと不整脈のリスクの正確な関連については意見が分かれている。非常に限られたエビデンスから，延長の程度が正常限度（男性440msec，女性470msec）を超えるとリスクは指数関数的に増加することが示唆されているが，この見解に反証するようなよく知られた例外もある23（一部の薬剤はQT dispersionを増加させることなくQTを延長する）。より強力なエビデンスでは，QTcが500msecを超えると不整脈を起こすリスクが明らかに高くなるとされている24。QT間隔が650msecを超えると，トルサード・ド・ポアンが誘発される確率が5割を超えるかもしれない25。まだ不明な点はあるが，QTcの測定は不整脈や突然死のリスクを予測するうえで重要である。
  • QT間隔の個々の成分が特に重要となる可能性がある。T波の開始からT波の頂点までの時間が心臓突然死に関連するQT延長の重要な側面であることが示されている26。T波の頂点からT波の終点までの時間からも，不整脈が予測されると考えられる13。
  • 次のような場合には，QTcの測定と評価は難しくなる。
    • T波の終点を決めにくい場合，特にU波が存在する場合（手動で読み取る場合も自動解析の場合も該当する）24。
    • 正常な生理学的なQTc間隔の変化。QTは，性別，測定時間，食事，アルコール摂取，月経周期，ECGのリード等により異なる22, 23。
    • 薬剤誘発性のQTc延長は薬剤の血漿中濃度により変動する。QTc延長は最高血漿中濃度時に最も著明であり，トラフ値では少ない22, 23。

その他のECGの変化

その他の抗精神病薬誘発性の変化として，心房細動，巨大P波，T波変化，心ブロックの報告もある23。

リスクの定量化

ここでは，QTc間隔（多くはBazettの補正式を用いて計算された値と報告されている）に対する影響に従って薬剤を分類した。「作用なし」は，治療量および過量投与でQTc延長の報告がない薬剤である。「わずかな作用」は，過量投与のみで重度のQTc延長が報告されているか，臨床用量では平均でごくわずかな延長 （<10msec）が観察されている薬剤である。「中等度の作用」は，通常臨床用量で平均10msecを超えるQTc延長が認められるか，特定の状況でECGモニタリングが公式に推奨されている薬剤である。「大きな作用」は，通常臨床用量で，20msecを超える著明なQTc延長が認められる薬剤である。

上述のように，QTcに対する作用がトルサード・ド・ポアンや突然死のリスクと直接一致すると考えられる場合が多いが，必ずしもそうではないことに注意が必要である27（ziprasidoneがそのよい例であり，QTcに対しては中等度の作用が認められているが，心毒性のエビデンスはわずかである28）。また，QTcの測定に伴う問題もあり，上記の分類はおおよそのものとならざるを得ないことにも注意が必要である。さらに，QT間隔に対する抗精神病薬間の作用の差については，メタ解析ですらほとんど統計学的有意差が認められていないことに留意すべきである（表1.21）29。

表1.21　QTcに対する抗精神病薬の作用13, 22, 23, 32-61

作用なし わずかな作用 中等度の作用 大きな作用 作用不明
ブレクスピプラゾール＊
cariprazine＊
ルラシドン
lumateperone＊		 アリピプラゾール＊＊
アセナピン
クロザピン
flupentixol
フルフェナジン
ペルフェナジン
プロクロルペラジン
オランザピン＊＊＊
パリペリドン
リスペリドン
スルピリド 		amisulpride＊＊＊＊
クロルプロマジン
ハロペリドール
iloperidone
レボメプロマジン
melperone
pimavanserin
クエチアピン
ziprasidone		 抗精神病薬の静注薬すべて
ピモジド
sertindole
推奨される最大用量を超えた場合はすべて（単剤も併用も含む）
 loxapine
pipotiazine
trifluoperazine
zuclopenthixol

＊臨床経験が限られている（QT延長との関連が現れる可能性がある）。
＊＊トルサード・ド・ポアン（TDP）1例が報告されている62。データベース研究において単発的なQT延長2例63, 64，およびTDPとの関連65が明らかにされている。健常対照例のデータから，アリピプラゾールが約8msecのQTc延長を引き起こすことが示唆されている66。アリピプラゾールはQT dispersionを増加させる可能性がある67。
＊＊＊単発的なQTc延長の報告37, 68，心臓イオンチャネルIKr への作用あり69。その他のデータではQTcへの作用は示唆されていない23, 35, 36, 70。
＊＊＊＊過量投与ではTDPがよくみられる25, 71。臨床用量においてTDPと強い関連性あり65。

これらのガイドライン以外にも，読者にRISQ-PATH研究30を紹介したい。この研究では，あらゆる患者におけるQT延長（正常範囲を超えるもの）を予測するスコアリングシステムを発表している。RISQ-PATHは陰性的中率が98％であり，低リスク患者のモニタリングを減らせる。RISQ-PATH法ではQTに対する薬物の影響を示すCredibleMedsのカテゴリー化が用いられ，こちらも推奨される31。

アリピプラゾールは「わずかな作用」カテゴリーのままであるが，以前は「作用なし」に固定されていた。データはかなり相反しており，大部分の研究ではアリピプラゾールの使用に関連してQTcが短縮されたことを示している52。小児や青年でも同様の傾向がみられた72。しかし，その後のデータ62, 63, 65, 66, 73では，心臓安全性に関する前提に疑問が投げかけられている。興味深いことに，20年間の入院患者400,000例以上におけるイベントの報告を解析した2020年の論文では，アリピプラゾールはすべての抗精神病薬のなかで心イベント発生率が最も低かった（0.06％）74。

ルラシドンは「作用なし」カテゴリーのままであるが52，米国の添付文書にも言及されている研究75では，120mg（111mg）/日を投与された患者ではQTが7.5msec延長したことが報告されている。600mg（555mg）/日を投与された患者は，変化が少ない（4.6msec延長）ことが示された。これらの結果は，患者を対象とした研究における，QT延長作用がないあるいはごくわずかと，一様に示唆する結果とは対照的である76-78。この矛盾はおそらく，様々な補正因子およびランダム変化によって説明できる。これはプラセボ投与患者でしばしばみられ78，用量依存性の効果が一見ないことによっても示唆される。我々の知る限り，ルラシドンによりQTcが500msecを超えたり，トルサード・ド・ポアンが報告されたりした症例はない。ブレクスピプラゾールは「作用なし」カテゴリーのままであるが，患者16例を対象とした研究において，QTc（Hodges補正式）が10.1msec延長し，dispersion transmural repolarisation timeに重大な延長が認められたことに注意が必要である13。それ以外のデータはすべて作用がないことを示唆している。

その他の危険因子

QTの変化や不整脈リスクの増加と関連する生理学的/病理学的要因は多く（表1.22），また，向精神薬以外の薬剤でもQT延長と関連する薬剤は多い（表1.23）24。抗精神病薬によってトルサード・ド・ポアンが生じた場合はほとんど常に，こうした危険因子が存在するようである79。

表1.22　QTc延長および不整脈に関連する生理学的な危険因子

心臓関連 代謝関連 その他
QT延長症候群
徐脈
虚血性心疾患
心筋炎
心筋梗塞
左室肥大		 低カリウム血症
低マグネシウム血症
低カルシウム血症		 過度の運動
ストレスやショック
神経性無食欲症
高齢・低年齢（子供や高齢者ではQT変化が起こりやすいようである）
女性

注：急性期の入院患者では，低カリウム血症に関連するQTc延長がしばしばみられる80。不整脈を引き起こす身体的あるいは遺伝的な因子は多数あるが，ルーチンの検査では検出されにくい場合もあるので注意が必要である81, 82。

表1.23　向精神薬以外でQT延長と関連する薬剤（最新情報はCrediblemeds.orgを参照）

抗菌薬 抗不整脈薬 抗マラリア薬 その他
エリスロマイシン
クラリスロマイシン
アンピシリン
co-trimoxazole
ペンタミジン
（4種のキノロン系薬剤がQTcに影響する。製品概要参照）		 キニジン
ジソピラミド
プロカインアミド
ソタロール
アミオダロン
bretylium		 クロロキン
メフロキン
キニーネ 		アマンタジン
シクロスポリン
ジフェンヒドラミン
ヒドロキシジン
メサドン
ニカルジピン
タモキシフェン

注：β2 作動薬および交感神経刺激薬は，QTc 延長の患者でトルサード・ド・ポアンを起こす可能性がある。

ECGモニタリング

抗精神病薬の処方を受けているすべての患者で，以下の時点でQTc間隔を測定する。

  • 入院時
  • 過去に異常があった場合，または他の危険因子がある場合には年1回の身体診察時

QTc延長のリスクが中等度，または高いとされている抗精神病薬を新たに処方する場合，またはこのような薬剤を含む併用療法を新たに開始する場合には，治療量に達してから1週間以内にQTc間隔の測定を検討する（表1.24）。

表1.24　抗精神病薬を投与している患者にQT 延長が生じた場合の管理

QTc 対応 循環器専門医への紹介
<440 msec（男性）または
<470 msec（女性）		 T 波異常がなければ経過観察 疑わしい場合は考慮する
>440 msec（男性）または
>470 msec（女性）ただし
<500 msec		 処方薬の減量，あるいはQT 延長作用の少ない他の薬剤への切り替えを検討する。ECG 検査を再度行う 考慮する
>500 msec ECG 検査を再度行う。原因として疑われる薬剤を中止し，QT 延長作用が少ない薬剤へ切り替える 速やかに紹介する
T 波異常 治療を見直し，減量あるいは他の薬剤への切り替えを検討する 速やかに紹介する

代謝阻害

QTc間隔に対する薬剤の作用は通常，その薬剤の血漿中濃度に依存する。そのため薬物相互作用が重要であり，特に代謝が阻害されるとQTcに影響を及ぼす薬剤の血漿中濃度が上昇する。よく使用されている代謝阻害薬としては，フルボキサミン，fluoxetine，パロキセチン，バルプロ酸等がある。

その他の心血管系危険因子

向精神薬による不整脈誘発および心臓突然死のリスクは重要な検討事項である。しかし心血管疾患に関しては，QT変化による転帰は不明であり，喫煙，肥満，耐糖能異常等の危険因子の方が罹患率および死亡率に与える影響がずっと大きいことに注意する。これらの問題については関連する項を参照のこと。

要約

  • 決定的なデータはないが，すべての抗精神病薬には心臓突然死の可能性があると考える。
  • 可能な限り最小用量で処方し，多剤併用や代謝と相互作用を起こす薬剤は避ける。
  • 入院時にECG検査を行う。以前に検査値異常がある場合やその他にも危険因子がある場合は年1回ECG検査を行う。
  • QTc延長のリスクが中等度から高度とされている抗精神病薬を使用する場合には，治療量に達してから1週間以内にQTcを測定することを検討する。

（水島　仁）

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