モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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SSRIと出血

セロトニンは血管損傷に反応して血小板から分泌され，血管収縮と血小板の形態学的変化を促進し，凝集を引き起こす1。SSRIはセロトニンの血小板への取り込みに関与するセロトニン・トランスポーターを阻害する。こうして血小板のセロトニンが枯渇すると，血餅形成能が減弱し，最終的に出血のリスクが増加する。おおまかには，SSRI/SNRIを使用しなかった場合と比較して何らかの出血イベントが起こる相対リスクは約1.4であり，絶対リスクは約0.5-6%である2（様々な因子によって変わるが，特に投与期間によって異なる）。

SSRIは胃酸分泌も高める可能性があり，これにより胃粘膜を間接的に刺激しうるため3，消化性潰瘍のリスクを高めると考えられる4。SSRIにより何らかの異常出血が発生するリスクは，投与開始後30日間が最も高い5, 6。出血への影響は，それぞれのSSRIのセロトニン・トランスポーターへの親和性に関連していると考えられるが，そうとは言い切れない面もある（表3.22）7, 8。

表3.22　抗うつ薬とセロトニン再取り込み阻害の程度6, 9

セロトニン再取り込み阻害の程度 抗うつ薬（SSRI）
高い セルトラリン，パロキセチン，fluoxetine，デュロキセチン，クロミプラミン
中等度 citalopram，エスシタロプラム，フルボキサミン，vilazodone，ボルチオキセチン，ベンラファキシン
アミトリプチリン，イミプラミン
低いまたは阻害しない agomelatine，ドスレピン，doxepin，ロフェプラミン，ミルタザピン，moclobemide，ノルトリプチリン，reboxetine，ミアンセリン
SSRIによる出血の危険因子
  • 年齢（特に＞65歳）
  • アルコール乱用
  • 冠動脈疾患
  • 薬物乱用
  • 高血圧
  • 消化管出血の既往
  • 脳卒中の既往
  • 大出血の既往
  • 肝疾患
  • 不安定なINR
  • 出血傾向をきたす薬剤
  • 消化性潰瘍
  • 腎疾患
  • 喫煙

痛風，喘息，COPD，ループス，乾癬，C型肝炎患者のインターフェロン誘発性うつ病10，関節炎等の基礎疾患がある患者にセロトニン作動性抗うつ薬を処方する際，患者がコルチコステロイド，アスピリン，NSAIDsも使用している可能性がある場合は注意が必要である。

消化管出血

セロトニン作動性抗うつ薬の使用は出血イベントの独立した危険因子である。集団ベースの研究ではSSRIにより，すべての危険因子について調整後の上部消化管出血（UGIB）の発生率［ハザード比（HR）1.97］および下部消化管出血（LGIB）の発生率（HR 2.96）が上昇した11。絶対値では，SSRIは1,000患者/年の治療毎に出血エピソードを3件増やす可能性があるが7, 12, 13，この数字にはリスクの大きなばらつきが隠されている。例えば，消化管出血の既往がある患者85例中1例はSSRI治療に起因したさらなる出血を起こす14。

1件のデータベース研究では，胃粘膜保護薬（PPI）はSSRI（単剤またはNSAIDsとの併用）に関連する消化管出血のリスクを，対照群と同程度とまではいかないが減少させることを示唆している15。2020年の研究では，心房細動に対して直接作用型抗凝固薬（DOAC）を服用している患者において，SSRIにより消化管出血のリスクが増加し，このリスクはPPIを処方されていない患者ではさらに増加することが明らかにされた16（別の研究では，SSRIをどのような抗凝固薬とともに処方しても出血リスクは増加しないことが示されている17）。

いくつかのデータベース研究によると，SSRIを服用している患者は，年齢と性別を調整した対照と比較すると，上部消化管（GI）出血によって入院するリスクが有意に高いことが判明している7, 15, 18, 19。年齢，性別，およびアスピリンや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）等の他の薬剤の作用について調整しても，この関連は不変であった2。この他，22件の試験のメタ解析は，SSRIを現在使用している患者におけるUGIBのリスクは，使用していない場合と比較して55％高いと結論付けている。このリスクは抗血小板薬またはNSAIDsを併用すると有意に，さらに上昇する5。

低用量アスピリンをSSRIと併用すると，SSRI単剤と比較して消化管出血のリスクは2倍以上になり，NSAIDsを併用すると約4倍になる20。SSRIとNSAIDsを併用した場合，制酸薬の使用が大幅に増加する21。高齢者，および消化管出血の既往がある患者はリスクが最も高い14, 15, 19。

いくつかの先行研究で，ワルファリンを服用している患者ではSSRIにより消化管以外の出血リスクが2-3倍（NSAIDsの効果量と同等）となるが，消化管出血のリスクは増加しない可能性があることが示されている22, 23。その後の研究では11，ワルファリンとセロトニン作動性抗うつ薬を併用している患者では上部消化管出血と下部消化管出血のリスクが増加している（表3.23参照）。この作用はINRの変化とは関連しないようであり，最もリスクが高い患者を特定することは困難である23。これらの所見を踏まえると，急性冠動脈症候群に対して抗凝固療法を行っている患者におけるSSRIの使用は，出血のリスク増加を代償に小規模心イベントのリスクを減少させているのかもしれない24。したがって，SSRIに伴う上部消化管出血リスクの増加は，塞栓イベントのリスク減少により相殺されている可能性がある。1件のデータベース研究では，SSRI治療を行った患者において初発の心筋梗塞（MI）のリスクが低下するという結果は得られなかったが25，他の研究では26，SSRI治療を行っている喫煙者において，初発の心筋梗塞による入院のリスクが減少したことが判明している。後者の研究での効果量は大きく，SSRI治療によっておよそ10回の入院のうちの1回は回避されている26。これはアスピリン等の抗血小板療法の効果量と同等である27。

多くの研究で，腸出血の絶対リスクの変化については述べられておらず，言及されていても分母の詳細（すなわち治療期間）が示されていない。理想的には，リスクは1,000患者/年あたりの新規症例数で定義すべきである。1件の研究結果11と研究者から直接得たデータ28に基づく絶対リスクの概算（分母の記載なし）を，表3.23に示す。

過去にSSRIを使用していた患者では対照群と同程度にまでリスクが減少することから，出血は治療を受けた患者の何らかの先天的特徴ではなく，治療自体と関連している可能性が高いことが示唆される7。また，SSRIの影響が投与中止後には消失することも示している。

出血の過剰リスクが認められるのは上部消化管出血だけにとどまらない（表3.23参照）。下部消化管出血のリスク29，子宮出血のリスク12（後述）も増加するかもしれないと報告されている。

表3.23　SSRIの併用による消化管出血の絶対リスクの概算28

薬剤 UGIB＊の絶対リスク LGIB＊＊の絶対リスク
アスピリン＋SSRI 6% 3%
ワルファリン＋SSRI 4% 3%
NSAIDs＋SSRI 3% 1%
SSRI単剤 2% 1%

＊上部消化管出血
＊＊下部消化管出血
百分率は四捨五入して整数にした。

頭蓋内/脳内出血（ICH）

SSRIの使用とICHには明らかな関連が認められ，NSAIDsや抗凝固薬を併用するとリスクはさらに上昇する。

すべてのクラスのセロトニン作動活性を有する抗うつ薬でICHのリスク上昇が認められている。1,363,990例の抗うつ薬使用者を対象としたコホート研究において6，ICHの全発生率は10,000患者/年あたり3.8件であった。現在のSSRI使用はTCA使用と比較してICHのリスクを上昇させ（RR 1.17），調整後の絶対発生率の差は100,000患者/年あたり6.7件であった。SSRI投与群のうち，セロトニン再取り込み阻害作用が強力な薬剤の使用者では，阻害作用が弱い薬剤の使用者と比較してICHのリスクが25％高かった（表3.24参照）。この結果は，100,000患者/年あたり9.5件の調整後の絶対発生率の差となっている。全体的なリスクは，使用開始後30日間が最も高かった。12件の試験を対象とした2018年のメタ解析では，SSRIによるICHリスクの増加が確認され（オッズ比0.8-2.42），セロトニン再取り込み阻害作用が強力であるほど影響が大きいことが示唆されている30。その後，1件の研究でSSRIの単剤使用でも抗凝固薬との併用でもICHのリスクは増加しないことが報告されたが31，また別の研究32ではSSRIがICHの再発リスクを31％増加させることが示されている。

また，1件のデータベース研究33でも，SSRIの単剤使用またはNSAIDsとの併用の場合にICHのリスクが上昇することが確認された。本研究と絶対リスクのデータが得られたその他の研究について，表3.24にまとめた。

表3.24には3件の研究から得られたICHの絶対リスク推定値を示す。

表3.24　SSRI単剤またはNSAIDsもしくは抗凝固薬との併用によるICHの絶対リスク

研究 SSRI単剤でのリスク SSRI＋NSAIDsでのリスク 抗うつ薬＋抗凝固薬でのリスク
Shin et al 201533 1/632＊（0.16%） 1/175＊（0.57%） ー
Renoux et al 20176 1/450＊＊（0.22%） ー 1/260＊＊（0.38%）
Smoller et al 200934 1/240＊＊＊（0.42%） ー ー

＊抗うつ薬投与開始後30日以内
＊＊新規使用者（期間の制限なし）
＊＊＊年間リスク（高齢患者）

婦人科および産科出血

多施設共同の横断研究で35，抗うつ薬の使用と月経異常（例：異常出血または過多出血，不規則月経，過多月経）との関連が認められた。この研究で，月経異常の有病率は，SSRI，ベンラファキシンまたはミルタザピンとSSRIとの併用，あるいはミルタザピンを使用している群（24.6％）の方が，抗うつ薬を使用していない対照群（12.2％）よりも高かった。

不正性器出血

SSRIに関連する不正性器出血は，若年女性36，閉経後女性37，11歳の青年期前の女児38各1例で報告されている。

産後出血（PPH）

1件の研究39では，SSRIまたは非SSRI抗うつ薬の使用による産後出血リスクの増加は認められなかったものの，大規模コホート研究40ではPPHとすべてのクラスの抗うつ薬との関連が認められ，有害必要数はSSRI服用者では80件，その他の抗うつ薬服用者では97件であった。1件の病院ベースのコホート研究では41，SSRI服用中で手術を伴わない経膣分娩後の女性におけるPPHの絶対リスクは18％，産後貧血の絶対リスクは12.8％であった。抗うつ薬を使用していない女性におけるPPHと産後貧血の絶対リスクは8.7％であった。分娩中の失血量も，SSRI使用者（484mL）の方が抗うつ薬非使用者（398mL）よりも多かった。また，入院期間もSSRIを使用していた女性の方が有意に長かった。最新の集団研究では42，セロトニン作動性薬剤の使用は向精神薬を使用していない場合と比較して，PPHのリスクが1.5倍高いことと関連していた。この研究では，抗精神病薬や気分安定薬等その他の向精神薬を服用している女性におけるPPHのリスクは，いずれの薬剤も使用していない女性と比較して3倍高いことが強調されており，PPHはセロトニン作動活性のみに起因するのではない可能性があるため，他の機序を検討するさらなる研究が必要であることが示唆される。

2021年，英国MHRAはSSRIの使用と産後出血に関する警告を発している43。

術中および術後出血（表3.25参照）

表3.25　SSRI使用者とSSRI非使用者における周術期の失血および輸血リスクの比較51

外科手術 出血イベントにより再手術が必要になるリスクの比較：SAD＊使用者 対 非使用者 血液製剤または赤血球輸血が必要になるリスクの比較：SAD使用者 対 非使用者 死亡リスクの上昇：
SAD使用者 対 非使用者
冠動脈バイパス移植（CABG） OR 1.07 （0.66-1.74） OR 1.06 （0.90-1.24） OR 1.53（1.15-2.04）
乳癌手術 OR 2.7 （1.6-4.56） ー ー
整形外科手術 ー OR 1.61（0.97-2.68） OR 0.83（0.69-1.00）
大手術 ー OR 1.19（1.15-1.23） OR 1.19（1.03-1.37）

＊セロトニン作動性抗うつ薬
OR：オッズ比

術前のSSRIの使用は入院患者の死亡率を20％上昇させるが（絶対リスクは1：1,000），薬剤というよりも患者自身の因子が原因である可能性を除外できない44。1件の研究では45，SSRIを処方された患者が整形外科手術を受けると，輸血が必要となるリスクが4倍近くに上昇したと報告されている。これはSSRIを服用して手術を受ける患者10人毎に輸血を必要とする患者が1人増えることに相当し，NSAIDsのみを服用している患者と比較すると2倍のリスクであった。これに関連して，SSRIによる治療は股関節骨折のリスクを2.4倍に46，高齢者の骨折のリスクを2倍に47することにも注意しなければならない（ミルタザピン48とTCA46も股関節骨折のリスクを上昇させる）。1件の最近の研究では，術前のSSRI，あるいはその他の抗うつ薬や抗精神病薬の使用が，待機的ファストトラック股関節・膝関節形成術中の輸血の独立した危険因子とされた49。

高齢，SSRI治療，整形外科手術，NSAIDsの組み合わせでは，明らかにリスクが非常に高い。しかし，冠動脈バイパス手術を受けた患者で出血リスクが高くなることはないようである50。

乳房の美容整形手術を受けた女性の10年間にわたるレビューでは，SSRIの使用により，術後出血のリスクがSSRIを使用しない場合の4.14倍に上昇した。このレビューの著者らは，特に精神的に不安定な患者において，待機的手術の前に抗うつ薬を中止することのリスクとベネフィットのバランスをとることが重要であると強調している52。

13件の研究のレビューでは，SSRIによって周術期出血のオッズ比（1.21-4.14）が増加したことが判明した53。1件の研究では，乳房の手術を受けた女性で出血リスクが増加し54，著者らは待機的手術では2週間前にSSRIを中断することを提案している。他の研究では，ルーチンとして術前にSSRIを中止することについて十分なエビデンスはなく，SSRI中止の是非を検討するRCTが必要であると結論している55。ベンラファキシンにも同様な作用があるかもしれないが53，デュロキセチンは出血リスクに影響しないかもしれない56。

SSRI/SNRIに代わる選択肢

ミルタザピン，bupropionなどの非SSRI抗うつ薬はSSRI/SNRIに代わる，より安全な選択肢であることが示唆されている57。複数の予備的研究では，ミルタザピン，bupropionおよびノルトリプチリンは，測定可能な血液凝固機序にほとんど影響を及ぼさないことが示唆されている58。ただし，これらの薬剤の方が安全であるというエビデンスはほとんどなく，1件のメタ解析では，ミルタザピンにより上部消化管出血リスクが上昇すること（無治療との比較），ミルタザピンやbupropionとSSRIとの間で出血リスクに差がないことが判明している59。

全般

セロトニン作動性抗うつ薬により，様々な出血のリスクが上昇する。出血リスクについてのエビデンスが最も大きいのはSSRIであり，セロトニン・トランスポーターへの親和性に関連している可能性が高い。SSRIは消化管出血，出血性脳卒中，周術期出血，産後出血，子宮出血のリスクを上昇させる。また，そのようなSSRIの影響はアスピリン，抗凝固薬，NSAIDsとの併用により増強される。SSRI使用により，ほとんどの症例，特に凝固に影響を及ぼす他の薬剤を併用している場合には，イベント発生リスクの臨床的に意義のある上昇がみられる。

要約

  • SSRIは消化管，子宮，脳，周術期の出血リスクを上昇させる。
  • アスピリン，NSAIDs，経口抗凝固薬を使用している患者では，さらにリスクが上昇する。
  • NSAIDs，アスピリン，経口抗凝固薬を使用している患者，脳出血または消化管出血の既往がある患者ではSSRI/SNRIはなるべく避けるようにする。
  • より安全な代替薬は明確に特定されていないが，ノルアドレナリン作動性抗うつ薬（ノルトリプチリン，bupropion）が好ましいかもしれない。
  • SSRI/SNRIの使用が避けられない場合は綿密なモニタリングを行い，胃保護作用を有するプロトンポンプ阻害薬を処方する。
  • エビデンスは限定されているが，セロトニン再取り込み阻害作用が弱い薬剤ではリスクが低いことが示唆されている。
＜編集協力者コメント＞

SSRI による出血リスクは精神科医以外にはあまり認知されていないかもしれない。特にリエゾン・コンサルテーションの場面では，消化管出血，性器出血，頭蓋内出血等の症例では抗うつ薬の処方に配慮が必要となる。

（久保　馨彦）

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