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抗うつ薬誘発性低ナトリウム血症

ほとんどの抗うつ薬は低ナトリウム血症と関連し，通常は治療開始から30日以内（中央値11日）に発症する1-3。この作用は用量依存性ではないと考えられるが1, 4，いくつかの症例報告では用量依存性であることが示唆されている5, 6。この副作用の機序は，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）である可能性が最も高い。低ナトリウム血症による入院のリスクは一般集団では1,600例に1例であるが，抗うつ薬服用患者では300例に1例に上昇する7。低ナトリウム血症は重篤になりうる抗うつ薬の副作用なので，特にリスクが高い患者では注意深いモニタリングが必須である8。低ナトリウム血症ではその重症度にかかわらず，死亡率が上昇する9。

抗うつ薬

低ナトリウム血症との関連が否定された抗うつ薬はなく，ほとんどは低ナトリウム血症との関連が報告されている10。議論はあるものの13，セロトニン作動性の薬剤はノルアドレナリン作動性の薬剤と比較して相対的に低ナトリウム血症を起こしやすいとされている11, 12。ある文献レビューでは，SSRIはTCAやミルタザピンよりも低ナトリウム血症を起こしやすく14，血漿中ナトリウム濃度を低下させると知られている他の薬剤を併用している高齢女性では最もリスクが高いこと15が知られている。

最近導入されたセロトニン作動性薬剤で，低ナトリウム血症との関連がない薬剤はない。低ナトリウム血症は，ミルタザピン16-19（しかし報告されている発生率は非常に低い15），エスシタロプラム5, 20-22，デュロキセチン4, 23-28でも報告されている。ボルチオキセチン29, 30もdesvenlafaxine31，vilazodone6と同様に低ナトリウム血症と関連する。ノルアドレナリン作動性抗うつ薬も明らかに低ナトリウム血症と関連するが32-38，SSRIより頻度は低い。MAOIでは低ナトリウム血症との関連はほとんど報告されていない39, 40。

フランスのファーマコビジランスデータベースの研究では，他のほとんどの研究とは異なり，agomelatineと低ナトリウム血症との関連が認められた41。FDAのデータを用いた別のデータベース研究でも，他のほとんどの報告とは異なり，低ナトリウム血症と抗うつ薬との最も強い関連がミルタザピンで認められ42，さらにフランスのデータベース研究ではデュロキセチンでリスクが最大となることが明らかにされた43。しかし，インシデントレポートのデータベースから低ナトリウム血症の相対的または絶対的リスクを推定することには困難が伴う。問題点としては，副作用が稀であると感じられている抗うつ薬では報告に不均衡が生じること，適応による交絡（低ナトリウム血症のリスクがもともと高い患者にはリスクが低いと考えられている薬剤が処方される可能性が高いこと）を調整できないこと，併用薬の影響などがある。

CYP2D6代謝が不良な患者では抗うつ薬による低ナトリウム血症のリスクが高くなる可能性があるが44，エビデンスは一貫していない（表3.17）45。

表3.17　抗うつ薬による低ナトリウム血症のリスク7, 14, 46-48

薬剤/薬剤グループ 低ナトリウム血症のリスク 支持するエビデンスのレベル
SSRI 高い 強い
SNRI 高い 強い
三環系抗うつ薬 中等度 強い
MAOI 低い 弱い
NaSSA（ミルタザピン，ミアンセリン） 低い 強い
bupropion 低い 中等度
agomelatine 低い 弱い
モニタリング1, 14, 15, 49-53

抗うつ薬を服用しているすべての患者に，低ナトリウム血症の徴候（めまい，悪心，嗜眠，錯乱，筋けいれん，けいれん発作）について説明し，観察すべきである。リスクは抗うつ薬の投与開始後2-4週間に最大となり，経時的に低下し，3-6ヵ月後までにリスクは抗うつ薬を服用していない患者と同程度となる47, 48。特に高リスク患者では血清ナトリウム値を測定すべきである（投与開始時，2週間後，4週間後，以降3ヵ月毎54）。高リスクの因子を以下に示す。

  • 高齢
  • 女性
  • 大手術
  • 低ナトリウム血症の既往/投与開始時の血清ナトリウム低値
  • 低ナトリウム血症と関連することが知られている他の薬剤（例：利尿薬，NSAIDs，抗精神病薬，カルバマゼピン，癌化学療法，カルシウム拮抗薬，ACE阻害薬，緩下剤）の併用
  • 腎機能低下（GFR＜50mL/分）
  • 身体疾患の併存［例：甲状腺機能低下症，糖尿病，慢性閉塞性肺疾患（COPD），高血圧，頭部外傷うっ血性心不全（CCF），脳血管障害（CVA），種々の癌］
  • 低体重

年齢は最も重要な低ナトリウム血症の危険因子であるため，高齢者（特に女性）ではモニタリングが必須である15, 47, 55, 56。

治療56

軽度の低ナトリウム血症は水分制限で管理することができるかもしれない50。ナトリウム摂取量を増加させることを推奨する者もいるが4，これは現実的ではないだろう。症状が遷延する場合は抗うつ薬を中止すべきである。

  • 血清ナトリウム値の基準範囲は136-145mmol/Lである。
  • 血清ナトリウム値が125mmol/Lを超える場合は，ナトリウム値が正常になるまで毎日モニタリングする。症状としては，頭痛，悪心，嘔吐，筋けいれん，不穏，嗜眠，錯乱，見当識障害等がある。原因となっている抗うつ薬の中止を検討する。
  • 血清ナトリウム値が125mmol/L未満の場合は，至急，専門医に紹介する。けいれん発作，昏睡，呼吸停止等の致命的な症状が出現するリスクが増加する。抗うつ薬は直ちに中止すべきである（中断症状によって臨床像がより複雑になりうるリスクに注意する）。低ナトリウム血症の急速な是正は有害となりうる19。

治療の再開

  • SSRIによって低ナトリウム血症になった場合，同じSSRI，また他のSSRIを再投与しても低ナトリウム血症が再発したという症例報告が多数あるが，クラスが異なる抗うつ薬では再発の報告が比較的少ない15, 17。再投与が成功した症例報告も少数ある1。
  • 低ナトリウム血症と関連する他の薬剤の中止を検討する（例えば抗うつ薬と利尿薬を併用していると，リスクは急激に高くなる3）。
  • クラスの異なる薬剤を処方する。ノルトリプチリン，ロフェプラミン等のノルアドレナリン作動性の薬剤，ミルタザピン，およびmoclobemide等のMAOIの使用を検討する。agomelatineおよびbupropion57も選択肢となるかもしれない。低用量から開始して緩徐に増量し，綿密なモニタリングを行う。低ナトリウム血症が再発しても引き続き抗うつ薬を使用することが必須な場合は，水分制限やデメクロサイクリンの使用を検討する［英国医療用医薬品集（BNF）を参照］。
  • ECTを検討する。

その他の処方薬

カルバマゼピンはSIADHと関連することがよく知られている58。抗精神病薬使用も低ナトリウム血症と関連することに注意する59-61（Chapter 1の低ナトリウム血症に関する項を参照）。その他のよく処方される薬剤（サイアザイド系利尿薬，オピオイド，NSAIDs，トラマドール，細胞傷害性薬剤，オメプラゾール，トリメトプリム等）も低ナトリウム血症を起こす可能性がある2, 51, 58。

＜編集協力者コメント＞

精神疾患における低ナトリウム血症の原因としては，水中毒，ナトリウム摂取不足等もよく経験される。薬剤性SIADH 以外にも低ナトリウム血症には複数の可能性があり，臨床的な評価が必要である。

（久保　馨彦）

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