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抗精神病薬の併用療法（抗精神病薬のポリファーマシー）

精神科診療において，抗精神病薬の併用は広く行われ1-3，長期にわたる場合が多い4。抗精神病薬の併用療法には，LAI5, 6，クエチアピン7，FGA8が用いられることが多い。FGAについては，ハロペリドールとクロルプロマジンが頓用として使用される場合が多い。

抗精神病薬の単剤治療が奏効しない場合

英国のPrescribing Observatory for Mental Health（POMH-UK）が品質改善プログラムの一環として実施した全国的な臨床監査9によると，抗精神病薬を定期的に併用処方する理由として最も多く記録されていたのは，抗精神病薬の単剤治療では奏効しなかったこと，1つの抗精神病薬から別の抗精神病薬への切り替え中のクロスオーバー期間であったことであった。抗精神病薬の多剤併用は，若年，男性，症状の悪化，複雑な慢性症状，機能低下，入院していること，統合失調症の診断を受けていること等と関連していた2, 7, 10-12。これらの関連から，抗精神病薬の多剤併用療法は，単剤治療に抵抗性であることが判明した統合失調症に対して行われるという考え方がほぼ裏付けられる10, 13-15。

しかし，抗精神病薬の多剤併用が単剤治療に比べて有効性が高いことを示す堅固なエビデンスは不足している16。抗精神病薬の追加と抗精神病薬単剤治療の継続とを比較した，統合失調症の16件のRCTを対象とするメタ解析では，抗精神病薬の併用については，全体的な有効性を示すための二重盲検試験による質の高いエビデンスがないことが明らかにされた17。さらに，統合失調症患者では，抗精神病薬の多剤併用から単剤治療に戻す効果は，慎重に実施した場合でも確実ではない。2件の無作為化試験の結果から，大部分の患者は抗精神病薬の多剤併用から単剤治療へ症状コントロールを失わずに問題なく切り替えられることが示唆されているが18, 19，別の試験では，抗精神病薬の単剤治療に切り替えた患者において6ヵ月後に症状の増加が大きかったことが報告されている20。ただし，そのような悪化は問題なく管理できるものと考えられる18。

長期にわたる抗精神病薬治療

ハンガリーで実施された非介入集団ベース研究では，1年の観察期間で抗精神病薬の単剤治療と多剤併用の効果の比較を試みた。結果から，統合失調症におけるあらゆる原因による治療中断という点で，SGAについては単剤治療が多剤併用より優れているというエビデンスが示されたが，多剤併用の方が死亡および精神科入院の可能性は低くなると結論している21。同様に，フィンランドで実施された20年間の観察研究では，病院で治療を受けた統合失調症患者62,250例のコホートにおける再入院のリスクを報告した。この研究では，選択バイアスを最小限に抑えるために，各患者を自身の対照として用いる個人内解析を行った。主な結果として，抗精神病薬の併用療法では，特にクロザピンやLAIを含む場合，単剤治療と比較して精神科再入院のリスクがわずかに低くなった22。こういった実臨床での結果の解釈は，適応による交絡の問題があるため困難であるが23，妥当と思われる説明はおそらくいくつかある。受容体プロファイルが異なる抗精神病薬を併用した方が，効果が大きく，治療有効性が向上する，あるいは副作用の頻度が低下することにより，転帰が改善するのではないかと考えられる。また，2種類の抗精神病薬の併用によって，患者が2剤のうち少なくとも1つを使用する可能性が高まることから，服薬アドヒアランスが向上することも考えられる22。さらに複雑かつ推論的な説明は，実臨床ではクロザピンと抗精神病薬LAIが統合失調症の再発予防に最も有効な単剤治療であると思われるという知見に関連するものである24。よって，クロザピンまたは抗精神病薬LAIに，代謝系の副作用を軽減するために2剤目を追加（例：アリピプラゾール），または激越，不安，睡眠障害の症状を管理するために2剤目を追加（例：オランザピンまたはクエチアピン）すると，患者の治療への主体性が強化され，増強された有効な抗精神病薬治療へのアドヒアランスが向上する可能性がある。

副作用

抗精神病薬の多剤併用が有害となる可能性に関するエビデンスには説得力がある。抗精神病薬の多剤併用には臨床的に重要な副作用が伴い，そのようなレジメンは一般的に，高用量処方であることが部分的に影響していると考えられる8, 25。EPSの発現率および重症度の増加26, 27，代謝系の副作用や糖尿病の増加20, 28, 29，性機能障害30，股関節骨折リスクの上昇31，麻痺性イレウス32，てんかん大発作33，QTc延長34，不整脈13等が報告されている。多剤併用から単剤治療への切り替えは，認知機能改善にも効果があることが示されている19。

抗精神病薬多剤併用レジメンの継続による死亡率の上昇に関するエビデンスには，一貫性がない。2件の大規模症例対照研究と1件のデータベース研究35-37では，統合失調症で抗精神病薬多剤併用療法を受けている患者において，単剤治療を受けている患者と比較して死亡率の上昇は認められなかった。しかし，統合失調症患者88例のコホートを対象とした10年間の前方視的研究では，複数の抗精神病薬の併用は死亡率の大幅な上昇と関連することが報告された17, 38。これらの研究では，抗精神病薬の併用投与が，精神疾患の重症度増加/治療抵抗性増大の代用指標となる可能性が検討されたが，死亡率と評価された疾患重症度の指標との間に関連は認められなかった。ただし，これらの指標は陰性症状と認知障害に焦点を合わせたものであった。さらに，重度精神疾患を有し，抗精神病薬の単剤投与または多剤併用投与を6ヵ月以上受けていた成人患者10,945例に関する大規模な匿名化された精神医療データベース（2007-2014年）のデータを解析した研究では，長期にわたる定期的な多剤併用と，全死因死亡率および自然死亡率との間に弱い関連が認められた39。しかし著者らは，用量の影響について調整した後でも，関連についてのエビデンスは限定的であったと結論した。統合失調症患者99例を25年間追跡調査した研究では，同時に3剤併用していた場合の死亡率が単剤治療の場合の2倍であることが示された40。この研究の著者らも，適応症バイアスが結果に影響を与えた可能性を考慮し，抗精神病薬の併用療法は最も重症度の高い統合失調症に対して処方される傾向が強いのではないかと推測していた。

抗精神病薬の併用療法と副作用の頻度増加との関連を考慮すると15, 41，個々の患者について併用療法を処方する根拠と，個々の併用の試みによる利益および副作用について明確な説明を診療記録に残すことを，標準の慣行とすべきであるということになる。これは医学的にも法律的にも賢明であるが，実際に行われることはほとんどない42。

実臨床における抗精神病薬の多剤併用

可能な抗精神病薬の組み合わせは無数にあるが，全体的な治療効果または標的症候群に関連した相対的なリスク・ベネフィットプロファイルに関するデータは非常に限られている。抗精神病薬の多剤併用が臨床において不利である点は，副作用の頻度増加，総投与量の増加，薬物間相互作用のリスクの上昇，治療の複雑さによる服薬アドヒアランスの低下，何らかの反応が処方された各抗精神病薬のいずれかまたは複数に起因すると判断することの困難さ等であり，最適な長期レジメンを考えるうえでの影響を判断するのは難しい6。

支えとなるエビデンスベースは限られているにもかかわらず，抗精神病薬の多剤併用は多くの国で慣行・慣例になっている43-45。さらに，各治療ガイドラインでは，治療抵抗性の精神病性疾患の治療として抗精神病薬の併用投与を行うかどうかは，クロザピン等の他のエビデンスに基づく薬物療法が奏効しなくなった後にのみ検討すべきであるという全般的なコンセンサスがあるものの，実臨床において必ずしも遵守されているわけではないことも示されている6, 12, 13, 46-48。ただし，有効性を高めるために2剤目を併用するクロザピン増強療法を試みることは，支持されうるやり方であろう49-53（本Chapter のクロザピン増強療法に関する項を参照のこと）。それ以外に，妥当と考えられる根拠のある併用療法としては，クロザピン服用患者における体重減少や54, 55，ハロペリドール56とリスペリドンLAI57（amisulprideは除く58）を使用している患者におけるプロラクチン値の正常化を目的とする，アリピプラゾールの併用がある。このような場合には，アリピプラゾールを含む多剤併用がエビデンスに基づいた有用な治療法になる可能性があるが，規制当局向けに安全性を実証した研究はない。しかし多くの場合，アリピプラゾール単剤治療の方が，より合理的な選択肢であろう。

結論

これまで記載した知見のなかには，支配的なコンセンサスである，複数の抗精神病薬の投与によって有効性が向上する可能性は低く，身体合併症の発生率が上がる可能性があるという考えに対立するものもあると考えられる59, 60。それでもやはり，有効性や重篤な副作用の可能性に関して現在入手可能なエビデンスによれば，クロザピン以外の抗精神病薬をルーチンで併用することは，避けるのが最善であると考えられる。

要約

  • クロザピン以外では，抗精神病薬の多剤併用の有効性を支持する堅固なエビデンスは不足している。
  • 多剤併用の危険性を示すエビデンスは多いので，高用量処方となることが多い併用療法は一般的には避けるべきである。
  • 抗精神病薬の多剤併用はしばしば行われており，この慣行はなかなか変えることができないようである。
  • 最低限の要件として，多剤併用を行う患者はすべて，副作用の系統的なモニタリング（ECG等）を行い，精神病性疾患の症状が改善した場合には詳細に記録すべきである。
  • 一部の抗精神病薬併用療法（例：アリピプラゾールとの併用）では，忍容性で利点があるが，有効性で利点があるか否かは不明である。
＜編集協力者コメント＞
  • 本邦での多剤併用処方は減少しつつあるようだが，いまだ顕著である。併用処方の正当性がすべての場合で否定されるわけではないが，その使用は限定的，例外的にとどめられるべきである。
  • 一旦多剤併用処方になると，単剤化の際にあらゆる理由による治療中断のリスクが高いという報告もあり（Matsui et al. Schizophr Res 2019），注意深い観察が必要である。

（谷　英明）

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