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抗うつ薬誘発性不整脈

うつ病は心血管疾患1と心臓突然死2のリスクを高める。これは，血小板の活性化3，心拍変動の低下4，身体活動の減少5，糖尿病リスクの増加等の要因によると考えられている。

三環系抗うつ薬（TCA）には不整脈原性作用があることが確認されており，これは心臓のナトリウムチャネルの強力な遮断やカリウムチャネルにおける様々な活性によって引き起こされる6。惹起される心電図の変化としては，PR，QRS，QTの延長，およびブルガダ症候群等がある7。1件の研究では，ノルトリプチリンの通常の臨床使用は心停止のリスク増加と関連していたが8，この知見は大規模コホート研究では確認されなかった9。ロフェプラミンの主な代謝産物であるデシプラミンは強力なカリウムチャネル遮断作用を有するにもかかわらず，ロフェプラミンには他のTCAにみられる過量服薬時の不整脈原性はないと思われるが10，この理由は不明である。不思議なことに1件の試験では11，ロフェプラミンの臨床使用は心筋梗塞のリスク増大に関連したが，その他の抗うつ薬は関連しなかった。TCAを使用している患者では，血漿中濃度モニタリングよりもECGモニタリングの方が有意義で有用な毒性評価法である。

ベンラファキシンはナトリウムチャネル受容体拮抗薬であり12，hERGカリウムチャネルの弱い受容体拮抗薬であるという限られたエビデンスがある。不整脈は極量の過量服薬後でも稀にしか起こらず13-16，ECGの変化はSSRIでみられるよりも頻度が低い17。治療量ではECGの変化はみられず18，臨床使用での心臓突然死の頻度は，fluoxetineやcitalopramより高くはない9, 19。desvenlafaxineは過量服薬時でもQT延長を引き起こさないようである20。

moclobemide21，citalopram22, 23，エスシタロプラム24，bupropion（amfebutamone）25，トラゾドン26, 27，セルトラリン28，その他1では過量服薬によるQTc間隔延長が報告されているが，この臨床的影響は明らかではない。セルトラリンは400mg/日の用量でQTを5-10msec延長させるが29，ほとんどのSSRIでは普通の臨床用量で一般にQTの変化はみられない30, 31。SSRIの通常の投与とQT変化との関連が示されているが32，これは主にcitalopramとエスシタロプラムによるものと思われる33。この作用は用量依存性であるが33，それほど重大ではない32。大規模データベース試験でも9，大規模コホート試験でも34，日常臨床におけるcitalopram治療と不整脈または心疾患による死亡率の関連は示されていない。実際，高用量のcitalopram（＞40mg）は低用量よりも有害な転帰が少ないという報告がある34。1件の大規模試験では，citalopramまたはエスシタロプラムによる心停止および突然死の過剰なリスクは認められなかったが35，最近の台湾の研究では，citalopramまたはエスシタロプラムにより死亡率がやや上昇することが示されている36。

ボルチオキセチンにはQTに対する作用はないようであり37-39，同様にagomelatineにも治療量以上の用量であってもQTに対する作用はない40。vilazodoneには心伝導に対する作用はない41。levomilnacipran42およびミルナシプラン43には，少なくとも治療量ではQTに対する作用はない。

リスクが高い患者での使用

最近心筋梗塞が生じて不整脈リスクがある場合でも，セルトラリン44とミルタザピン45（および程度は劣るがcitalopram45，fluoxetine46，bupropion47）は安全であるという明らかなエビデンスがある。1件の試験で，SSRIおよびトラゾドンではMIのリスクが低下することが明らかにされ48，また別の試験では，いずれの抗うつ薬にもリスクを増減させる作用はないことが示唆されている49。1件の研究で，冠動脈疾患のある患者におけるcitalopramの安全性が支持されている50（ただし，citalopramはトルサード・ド・ポアンのリスクと関連する51）。心不全患者を対象とした研究では，エスシタロプラムによる死亡率への影響は認められておらず52，最近のシステマティック・レビューでは，いずれのSSRIにも心不全患者における死亡率に関して有害な影響は認められなかった53。セルトラリンは心血管系の危険因子改善を促進する可能性があるが54，高齢者では，最近の抗うつ薬ではいずれも不整脈のリスクが増大することが示唆されている55。

心毒性の比較

抗うつ薬の相対的な心毒性は，いかなる精度でも証明するのは難しい。安全性調査のモニタリングデータでは，市販されているすべての抗うつ薬は，（臨床的に意味がないものから生命を脅かすものまで様々な）不整脈および心臓突然死と関連することが示唆されている。しかし，かなりの割合の薬剤では，これらの数字は因果関係というより偶然を反映していると思われる。

一方，致命的毒性指数（Fatal Toxicity Index：FTI）は比較の手段となるかもしれない。FTIは，100万件の処方箋のうちの過量服薬による死亡数を表す尺度（FP10）である。FTIの数値はTCA（特にドスレピン，ただしロフェプラミンは含まない）は毒性が高く，ベンラファキシンとmoclobemideは毒性が中等度，SSRI，ミルタザピン，reboxetineは毒性が低いことを示唆している56-60。しかし，FTIは必ずしも心毒性だけを反映しているわけではなく（抗うつ薬が誘発するものは，セロトニン症候群，けいれん発作，昏睡等，多岐にわたる），いかなる場合でも他の影響が考えられる。これを最もよく証明するのは時間経過におけるFTIの変化である。ノルトリプチリンがよい例で，FTIは0.616と39.212，およびその間のいくつかの値が推定されている56, 57, 59。この変化はおそらくノルトリプチリンが処方される患者のタイプの違いを反映しているが，死後の「二重計算」（ノルトリプチリンはアミトリプチリンの代謝産物）も一因である。ベンラファキシンは相対的により重症のうつ病患者に処方されることが多く，このような重症患者では自殺企図が多いという信頼できるエビデンスがある61-63。このためベンラファキシンのFTIは高くなり，誤って本来よりも高い毒性を示してしまう。一方，FTIが一貫して低い薬剤は，不整脈リスクが非常に低いとみなされよう。

citalopramとエスシタロプラムは，報告されている過量服薬の約1/3でQT延長があったにもかかわらず，過量服薬の毒性は非常に低い64。標準量のcitalopramは心停止リスクを増大させる可能性があるが8，前述のように，他のデータではcitalopramとエスシタロプラムは標準量やそれより多い承認された用量でも不整脈や死亡のリスクは増加しないことが示唆されている34。citalopramとエスシタロプラムはSSRIのなかで最も心毒性が高いと思われるが，それらの心毒性は最悪の場合でもそれほどは強くはなく，臨床的な意義はないかもしれない。

要約

  • TCA（ロフェプラミン以外）は，イオンチャネル遮断および心不整脈との関連が確立されている。
  • TCA以外の抗うつ薬は，一般に不整脈を誘発するリスクは極めて低い。
  • セルトラリンはMI後に推奨されるが，他のSSRIとミルタザピンも安全と思われる。
  • bupropion，citalopram，エスシタロプラム，moclobemide，ロフェプラミン，ベンラファキシンは，重篤な不整脈のリスクがある場合（心不全，左室肥大，不整脈の既往，MIの既往がある場合）には注意して用いるか，避けるべきである。これらの薬剤を不整脈リスクが高い患者に投与する場合には，投与開始前，および増量毎にその1週間後にECGを行うべきである。
  • TCA（ロフェプラミン以外）は，重篤な不整脈のリスクのある患者では避けるべきである。TCAの使用が避けられない場合には，投与開始前，増量毎にその1週間後，および治療期間を通して定期的にECGを行う。ECGの頻度は心疾患が安定しているかどうかと，使用しているTCA（および用量）によって決まる。循環器専門医に助言を求めるべきである。
  • TCAおよびその他の抗うつ薬の不整脈リスクは用量依存性である。承認されている最大用量まで増量されている場合，薬物動態学的機序（例：fluoxetine），および薬力学的機序（例：利尿薬）によりリスクが増加する可能性のある薬剤を併用している場合は，すべての患者でECGモニタリングを考慮すべきである。

（内田　裕之）

参照文献
  1. Taylor D. Antidepressant drugs and cardiovascular pathology: a clinical overview of effectiveness and safety. Acta Psychiatr Scand 2008; 118:434-442.
  2. Whang W, et al. Depression and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease in women: results from the Nurses’ Health Study. J Am Coll Cardiol 2009; 53:950-958.
  3. Ziegelstein RC, et al. Platelet function in patients with major depression. Intern Med J 2009; 39:38-43.
  4. Glassman AH, et al. Heart rate variability in acute coronary syndrome patients with major depression: influence of sertraline and mood improvement. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:1025-1031.
  5. Whooley MA, et al. Depressive symptoms, health behaviors, and risk of cardiovascular events in patients with coronary heart disease. JAMA 2008; 300:2379-2388.
  6. Thanacoody HK, et al. Tricyclic antidepressant poisoning: cardiovascular toxicity. Toxicol Rev 2005; 24:205-214.
  7. Sicouri S, et al. Sudden cardiac death secondary to antidepressant and antipsychotic drugs. Exp Opin Drug Saf 2008; 7:181-194.
  8. Weeke P, et al. Antidepressant use and risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study. Clin Pharmacol Ther 2012; 92:72-79.
  9. Leonard CE, et al. Antidepressants and the risk of sudden cardiac death and ventricular arrhythmia. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:903-913.
  10. Hong HK, et al. Block of the human ether-a-go-go-related gene (hERG) K+ channel by the antidepressant desipramine. Biochem Biophys Res Commun 2010; 394:536-541.
  11. Coupland C, et al. Antidepressant use and risk of cardiovascular outcomes in people aged 20 to 64: cohort study using primary care database. BMJ 2016; 352:i1350.
  12. Khalifa M, et al. Mechanism of sodium channel block by venlafaxine in guinea pig ventricular myocytes. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291:280-284.
  13. Colbridge MG, et al. Venlafaxine in overdose - experience of the National Poisons Information Service (London centre). J Toxicol Clin Toxicol 1999; 37:383.
  14. Blythe D, et al. Cardiovascular and neurological toxicity of venlafaxine. Hum Exp Toxicol 1999; 18:309-313.
  15. Combes A, et al. Conduction disturbances associated with venlafaxine. Ann Intern Med 2001; 134:166-167.
  16. Isbister GK. Electrocardiogram changes and arrhythmias in venlafaxine overdose. Br J Clin Pharmacol 2009; 67:572-576.
  17. Whyte IM, et al. Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM 2003; 96:369-374.
  18. Feighner JP. Cardiovascular safety in depressed patients: focus on venlafaxine. J Clin Psychiatry 1995; 56:574-579.
  19. Martinez C, et al. Use of venlafaxine compared with other antidepressants and the risk of sudden cardiac death or near death: a nested case-control study. BMJ 2010; 340:c249.
  20. Cooper JM, et al. Desvenlafaxine overdose and the occurrence of serotonin toxicity, seizures and cardiovascular effects. Clin Toxicol (Phila) 2017; 55:18-24.
  21. Downes MA, et al. QTc abnormalities in deliberate self-poisoning with moclobemide. Intern Med J 2005; 35:388-391.
  22. Kelly CA, et al. Comparative toxicity of citalopram and the newer antidepressants after overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42:67-71.
  23. Grundemar L, et al. Symptoms and signs of severe citalopram overdose. Lancet 1997; 349:1602.
  24. Mohammed R, et al. Prolonged QTc interval due to escitalopram overdose. J MissState Med Assoc 2010; 51:350-353.
  25. Isbister GK, et al. Bupropion overdose: qTc prolongation and its clinical significance. Ann Pharmacother 2003; 37:999-1002.
  26. Service JA, et al. QT Prolongation and delayed atrioventricular conduction caused by acute ingestion of trazodone. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46:71-73.
  27. Dattilo PB, et al. Prolonged QT associated with an overdose of trazodone. J Clin Psychiatry 2007; 68:1309-1310.
  28. de Boer RA, et al. QT interval prolongation after sertraline overdose: a case report. BMC Emerg Med 2005; 5:5.
  29. Abbas R, et al. A thorough QT study to evaluate the effects of a supratherapeutic dose of sertraline on cardiac repolarization in healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Develop 2020; 9:307-320.
  30. Maljuric NM, et al. Use of selective serotonin re-uptake inhibitors and the heart rate corrected QT interval in a real-life setting: the population-based Rotterdam Study. Br J Clin Pharmacol 2015; 80:698-705.
  31. van Haelst IM, et al. QT interval prolongation in users of selective serotonin reuptake inhibitors in an elderly surgical population: a cross-sectional study. J Clin Psychiatry 2014; 75:15-21.
  32. Beach SR, et al. Meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitor-associated QTc prolongation. J Clin Psychiatry 2014; 75:e441-e449.
  33. Castro VM, et al. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ 2013; 346:f288.
  34. Zivin K, et al. Evaluation of the FDA warning against prescribing citalopram at doses exceeding 40 mg. Am J Psychiatry 2013; 170:642-650.
  35. Ray WA, et al. High-dose citalopram and escitalopram and the risk of out-of-hospital death. J Clin Psychiatry 2017; 78:190-195.
  36. Lin YT, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use and risk of arrhythmia: a nationwide, population-based cohort study. Clin Ther 2019; 41:1128-1138.e1128.
  37. Dubovsky SL. Pharmacokinetic evaluation of vortioxetine for the treatment of major depressive disorder. Exp Opin Drug Metab Toxicol 2014; 10:759-766.
  38. Alam MY, et al. Safety, tolerability, and efficacy of vortioxetine (Lu AA21004) in major depressive disorder: results of an open-label, flexible-dose, 52-week extension study. Int Clin Psychopharmacol 2014; 29:36-44.
  39. Wang Y, et al. Effect of vortioxetine on cardiac repolarization in healthy adult male subjects: results of a thorough QT/QTc study. Clin Pharmacol Drug Develop 2013; 2:298-309.
  40. Donazzolo Y, et al. Evaluation of the effects of therapeutic and supra-therapeutic doses of agomelatine on the QT/QTc interval - A phase I, randomised, double-blind, placebo-controlled and positive-controlled, cross-over thorough QT/QTc study conducted in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64:440-451.
  41. Edwards J, et al. Vilazodone lacks proarrhythmogenic potential in healthy participants: a thorough ECG study. Int J Clin Pharmacol Ther 2013; 51:456-465.
  42. Mago R, et al. Safety and tolerability of levomilnacipran ER in major depressive disorder: results from an open-label, 48-week extension study. Clin Drug Investig 2013; 33:761-771.
  43. Periclou A, et al. Effects of milnacipran on cardiac repolarization in healthy participants. J Clin Pharmacol 2010; 50:422-433.
  44. Glassman AH, et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002; 288:701-709.
  45. van Melle JP, et al. Effects of antidepressant treatment following myocardial infarction. Br J Psychiatry 2007; 190:460-466.
  46. Strik JJ, et al. Efficacy and safety of fluoxetine in the treatment of patients with major depression after first myocardial infarction: findings from a double-blind, placebo-controlled trial. Psychosom Med 2000; 62:783-789.
  47. Rigotti NA, et al. Bupropion for smokers hospitalized with acute cardiovascular disease. Am J Med 2006; 119:1080-1087.
  48. Alqdwah-Fattouh R, et al. Differential effects of antidepressant subgroups on risk of acute myocardial infarction: a nested case-control study. Br J Clin Pharmacol 2020; 86:2040-2050.
  49. Wu CS, et al. Use of antidepressants and risk of hospitalization for acute myocardial infarction: a nationwide case-crossover study. J Psychiatr Res 2017; 94:7-14.
  50. Lesperance F, et al. Effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on depression in patients with coronary artery disease: the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy (CREATE) trial. JAMA 2007; 297:367-379.
  51. Astrom-Lilja C, et al. Drug-induced torsades de pointes: a review of the Swedish pharmacovigilance database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17:587-592.
  52. Angermann CE, et al. Effect of escitalopram on all-cause mortality and hospitalization in patients with heart failure and depression: the MOOD-HF randomized clinical trial. JAMA 2016; 315:2683-2693.
  53. Hedrick R, et al. The impact of antidepressants on depressive symptom severity, quality of life, morbidity, and mortality in heart failure: a systematic review. Drugs Context 2020; 9.
  54. Sherwood A, et al. Effects of exercise and sertraline on measures of coronary heart disease risk in patients with major depression: results from the SMILE-II randomized clinical trial. Psychosom Med 2016; 78:602-609.
  55. Biffi A, et al. Antidepressants and the risk of arrhythmia in elderly affected by a previous cardiovascular disease: a real-life investigation from Italy. Eur J Clin Pharmacol 2018; 74:119-129.
  56. Crome P. The toxicity of drugs used for suicide. Acta Psychiatr Scand Suppl 1993; 371:33-37.
  57. Cheeta S, et al. Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and Wales, 1998-2000. Br J Psychiatry 2004; 184:41-47.
  58. Buckley NA, et al. Fatal toxicity of serotoninergic and other antidepressant drugs: analysis of United Kingdom mortality data. BMJ 2002; 325:1332-1333.
  59. Buckley NA, et al. Greater toxicity in overdose of dothiepin than of other tricyclic antidepressants. Lancet 1994; 343:159-162.
  60. Morgan O, et al. Fatal toxicity of antidepressants in England and Wales, 1993-2002. Health Stat Q 2004; 18-24.
  61. Egberts ACG, et al. Channeling of three newly introduced antidepressants to patients not responding satisfactorily to previous treatment. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:149-155.
  62. Mines D, et al. Prevalence of risk factors for suicide in patients prescribed venlafaxine, fluoxetine, and citalopram. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:367-372.
  63. Chan AN, et al. A comparison of venlafaxine and SSRIs in deliberate self-poisoning. J Med Toxicol 2010; 6:116-121.
  64. Hasnain M, et al. Escitalopram and QTc prolongation. J Psychiatry Neurosci 2013; 38:E11.