モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
TOPその他の障害を背景として発生した精神症状の薬物療法パーキンソン病

パーキンソン病

パーキンソン病（PD）は進行性の神経変性疾患であり，特徴は安静時振戦，歯車様固縮，寡動，姿勢不安定である。精神疾患の併存率が高く，疾病経過のいずれかの時点で約 25％の患者に大うつ病性障害，25％に軽症うつ病，25％に不安スペクトラム障害，25％に精神病症状がみられ，最大 80％の症例が認知症を発症する1-3。うつ病と不安障害はどの段階でも生じる可能性があり，精神病症状や認知症，せん妄は疾患後期に多くみられる。PD 例では精神科医と神経内科医が緊密に連携して最適な治療を行う必要がある。

パーキンソン病におけるうつ病

PD におけるうつ病は，認知機能低下，生活機能低下，運動症状進行の大きな予測因子であり4，複数の神経伝達経路が関与する神経変性の進行と拡大を反映すると考えられる5。うつ病はドパミン作動薬中止後に発症することもある6。既存の認知症は，うつ病発症の明確な危険因子の 1 つである。

　パーキンソン病におけるうつ病の治療に関する推奨事項

ステップ 介入
1 甲状腺機能低下症等の器質的原因を除外・治療する（PD では甲状腺機能低下症の有病率が比較的高い4）
2 SSRIは第一選択と考えられるが，効果量は大きくはない7-9。症例によっては運動症状が悪化することもあるが，絶対リスクは低い10, 11。SSRI とセレギリンを併用するとセロトニン症候群のリスクが上昇するため，注意が必要である4。SNRI のベンラファキシン12，デュロキセチン13もいくらか効果があるようであるが，ベンラファキシンは運動症状を多少悪化させるおそれがある12
TCA には抗コリン作用（認知機能障害を悪化させる可能性，便秘）やα受容体遮断作用（自律神経障害の症状を悪化させる可能性）があり，通常は忍容性不良である。ただし，いくつかのメタ解析8, 9は，SSRI よりも低用量TCA の方が有効性が高いことを示しているが14-16，低用量アミトリプチリンとセルトラリンの有効性は同等とみられる17, 18。最新のネットワークメタ解析では，SSRI が最も有効性の高い治療であり，MAOI やドパミン作動薬と比べて有意に優れていることがわかった19。限られたエビデンスにより agomelatine の安全な使用が支持されている20, 21。アトモキセチンは無効である22。CBT は常に検討すべきである23
3 プラミペキソール等のドパミン作動薬/放出促進薬による増強療法を検討する24。ただし，これらの薬剤は衝動制御障害のリスクを高めるので注意が必要である25, 26。また，これらの薬剤は精神病発症との関連も稀に認められている27
4 ECT を検討する。一般にうつ病や運動症状には ECT が奏効するが4，せん妄を誘発するリスクが高く28，特に，すでに認知機能障害を有する患者ではその傾向が強い
5 ここからは治療抵抗性うつ病に対するアルゴリズムに従う（Chapter 3 の該当する項を参照）。パーキンソン病例では副作用や薬物相互作用を引き起こしやすいため注意する

パーキンソン病における精神病症状

PD における精神病症状では，幻視を特徴とすることが多い29。幻聴と妄想の頻度ははるかに低く30，若年例で起こることが多い31。精神病症状と認知症が併存することも多い。いずれか一方が発症すれば，もう一方も発症する可能性が高い32。睡眠障害も精神病症状発症の明らかな危険因子である33。

PD における精神病症状には，ドパミン，セロトニン，アセチルコリン系神経伝達の異常がいずれも関係していると考えられているが，正確な病因はよくわかっていない。大半のケースでは，精神病症状は PD 自体に由来するものではなく，ドパミン作動薬投与に伴う二次的なものであると考えられており，薬物療法による二次的な精神病症状は，少なくとも部分的にはACE 遺伝子多型によって決定されていると考えられる34。データは限られているが，抗コリン薬とドパミン作動薬は，レボドパやカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害薬に比べて精神病症状誘発リスクが高いようである30, 35。精神病症状は介護者の負担を大きくする重要な要因の 1 つであり，施設入所や早期死亡の危険因子でもある32。

　パーキンソン病における精神病症状の治療に関する推奨事項

ステップ 介入
1 器質的な原因（せん妄）を除外する
2 環境を整えて患者の見当識を最大限に高め，介護者と患者の関係不良から生じる問題を最低限に抑える
3 本人に病識があり，幻覚の出現頻度が低く，さほど問題にならない場合，精神病症状の治療は行わない
4 抗コリン薬とドパミン作動薬の中止または減量を検討する。運動機能悪化の徴候がないかどうかモニタリングする。精神病症状と運動機能の最適なバランスを保つために，これらの薬剤をいつでも再開ないしは増量できるようにしておく
5 非定型抗精神病薬の投与を検討する。クロザピンの有効性（下記ステップ 7 を参照）は，プラセボ対照無作為化比較試験で支持されている29。対照的に，クエチアピンとオランザピンについては，いくつかプラセボ対照比較試験が行われているものの，結果は否定的である29。最も忍容性が高いのは低用量クエチアピンであるが，錐体外路副作用（EPSE）や常同運動が生じることがある。クロザピンの前にクエチアピン投与を試みるのが妥当と考えられるが36，成功率は低いと思われる。オランザピン，ziprasidone，アリピプラゾールはいずれもクエチアピンよりも運動機能の副作用が発現する可能性が高いが，1 件の小規模試験37では，ziprasidone の安全性を支持している。リスペリドンと FGA は完全に避けるべきである。抗精神病薬（クエチアピンまたはクロザピン）を中止すると，反跳性に重度の精神病症状が生じるとの記述がある
認知症例では，精神病症状の管理における抗精神病薬の有効性は相対的に低くなる可能性があり，運動系および認知機能系の副作用が発現しやすいと考えられる38。高齢者では，抗精神病薬で血管系イベントリスクが上昇することが示されている。PD では，いずれの抗精神病薬も死亡率上昇との関連性が認められているが39，クロザピンについては明らかではない
6 特に認知症が併存する場合は29, 40，コリンエステラーゼ阻害薬を検討する。コリンエステラーゼ阻害薬は，転倒のリスクも低下させる可能性がある41。ドネペジルの早期投与により，精神病エピソードの予防または減少効果は得られないが，認知機能への多少の有益性が認められる42
7 クロザピンを試してみる。開始量は 6.25 mg で，通常量は 25-35 mg/日である29, 37。通常は安全であるが，悪性症候群（NMS）が報告されている43
統合失調症でクロザピンを投与した場合と同様にモニタリングする。高齢者では重篤な血液疾患を起こしやすい。再生不良性貧血が 1 例報告されている44
8 ECTを検討する45。一般に精神病症状や運動症状には奏効するが46，せん妄誘発リスクが高く28，特に，すでに認知機能障害を有する症例にその傾向が強い

pimavanserin

5-HT2A受容体逆作動薬である pimavanserinは，米国およびその他一部の国で販売されている。PD における精神病症状に有効である一方，ドパミン受容体に作用せず，PD の運動障害を悪化させず，死亡率を上昇させないようである47。

PD における精神病症状に推奨される薬剤は，pimavanserin とクロザピンのみである48。最近のネットワークメタ解析では，これら 2 剤のみが PD に対して有効性を示し，運動機能への影響はわずかであることが示唆された49。その他の薬剤は有効性が疑わしく，忍容性が低い49, 50。

パーキンソン病におけるコリンエステラーゼ阻害薬

コリンエステラーゼ阻害薬は，（PD と多くの類似点がある）レビー小体型認知症例の認知機能，妄想，幻覚を改善することが示されているが，運動機能が低下する可能性がある51, 52。認知機能改善の程度はさほど大きくはない53-55。コクラン・レビューといくつかの大規模 RCT54, 56, 57では，コリンエステラーゼ阻害薬は PD 例の全般的機能，認知機能，行動障害，日常生活動作を改善するエビデンスがあると結論付けている。ただし，特に振戦の悪化を伴い55，運動機能が低下する可能性がある57, 58。メマンチンに関するエビデンスは一貫しない59, 60。抗コリン薬の使用を中止することで認知機能および精神病症状が改善すると考えられる。PD 例では往々にして，PD 自体の治療とは関連しない，抗コリン薬の負荷が非常に高いことが多い61。

多くの PD 例が補完療法を用いており，一部ではある程度の有益性が認められる可能性がある（Zesiewicz らの文献62を参照）。カフェインは PD の発症を予防し，疾患発症後でも運動機能をある程度改善する可能性がある63。

＜編集協力者コメント＞
本邦においては，セレギリンと TCA，SSRI，SNRI をはじめとする抗うつ薬との併用は禁忌となっている。

（吉田　和生）

参照文献
  1. Hely MA, et al. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord 2008;23:837–844.
  2. Riedel O, et al. Frequency of dementia, depression, and other neuropsychiatric symptoms in 1,449 outpatients with Parkinson’s disease. J Neurol 2010;257:1073–1082.
  3. Reijnders JS, et al. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23:183–189.
  4. McDonald WM, et al. Prevalence, etiology, and treatment of depression in Parkinson’s disease. Biol Psychiatry 2003;54:363–375.
  5. Palhagen SE, et al. Depressive illness in Parkinson’s disease–indication of a more advanced and widespread neurodegenerative process? Acta Neurol Scand 2008;117:295–304.
  6. Rabinak CA, et al. Dopamine agonist withdrawal syndrome in Parkinson disease. Arch Neurol 2010;67:58–63.
  7. Rocha FL, et al. Antidepressants for depression in Parkinson’s disease: systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 2013;27:417–423.
  8. Liu J, et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants in Parkinson’s disease: a network meta-analysis. PLoS One 2013;8:e76651.
  9. Troeung L, et al. A meta-analysis of randomised placebo-controlled treatment trials for depression and anxiety in Parkinson’s disease. PLoS One 2013;8:e79510.
  10. Gony M, et al. Risk of serious extrapyramidal symptoms in patients with Parkinson’s disease receiving antidepressant drugs: a pharmacoepidemiologic study comparing serotonin reuptake inhibitors and other antidepressant drugs. Clin Neuropharmacol 2003;26:142–145.
  11. Kulisevsky J, et al. Motor changes during sertraline treatment in depressed patients with Parkinson’s disease*. Eur J Neurol 2008;15:953–959.
  12. Richard IH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinson disease. Neurology 2012;78:1229–1236.
  13. Bonuccelli U, et al. A non-comparative assessment of tolerability and efficacy of duloxetine in the treatment of depressed patients with Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother 2012;13:2269–2280.
  14. Serrano-Duenas M. A comparison between low doses of amitriptyline and low doses of fluoxetine used in the control of depression in patients suffering from Parkinson’s disease. Rev Neurol 2002;35:1010–1014.
  15. Menza M, et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology 2009;72:886–892.
  16. Devos D, et al. Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord 2008;23:850–857.
  17. Antonini A, et al. Randomized study of sertraline and low-dose amitriptyline in patients with Parkinson’s disease and depression: effect on quality of life. Mov Disord 2006;21:1119–1122.
  18. Goodarzi Z, et al. Guidelines for dementia or Parkinson’s disease with depression or anxiety: a systematic review. BMC Neurol 2016;16:244.
  19. Zhuo C, et al. Efficacy of antidepressive medication for depression in Parkinson disease: a network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017;96:e6698.
  20. Avila A, et al. Agomelatine for depression in Parkinson disease: additional effect on sleep and motor dysfunction. J Clin Psychopharmacol 2015;35:719–723.
  21. De Berardis D, et al. Agomelatine treatment of major depressive disorder in Parkinson’s disease: a case series. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2013;25:343–345.
  22. Weintraub D, et al. Atomoxetine for depression and other neuropsychiatric symptoms in Parkinson disease. Neurology 2010;75:448–455.
  23. Dobkin RD, et al. Cognitive-behavioral therapy for depression in Parkinson’s disease: a randomized, controlled trial. Am J Psychiatry 2011;168:1066–1074.
  24. Barone P, et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson’s disease: a national multicenter parallel-group randomized study. J Neurol 2006;253:601–607.
  25. Antonini A, et al. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2009;8:929–937.
  26. Weintraub D, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol 2010;67:589–595.
  27. Li CT, et al. Pramipexole-induced psychosis in Parkinson’s disease. Psychiatry Clin Neurosci 2008;62:245.
  28. Figiel GS, et al. ECT-induced delirium in depressed patients with Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991;3:405–411.
  29. Friedman JH. Parkinson’s disease psychosis 2010: a review article. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:553–560.
  30. Ismail MS, et al. A reality test: how well do we understand psychosis in Parkinson’s disease? J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004;16:8–18.
  31. Kiziltan G, et al. Relationship between age and subtypes of psychotic symptoms in Parkinson’s disease. J Neurol 2007;254:448–452.
  32. Factor SA, et al. Longitudinal outcome of Parkinson’s disease patients with psychosis. Neurology 2003;60:1756–1761.
  33. Reich SG, et al. Ten most commonly asked questions about the psychiatric aspects of Parkinson’s disease. Neurologist 2003;9:50–56.
  34. Lin JJ, et al. Genetic polymorphism of the angiotensin converting enzyme and L-dopa-induced adverse effects in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2007;252:130–134.
  35. Stowe RL, et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane Database of Sys Rev 2008:Cd006564.
  36. Divac N, et al. The efficacy and safety of antipsychotic medications in the treatment of psychosis in patients with Parkinson’s disease. Behav Neurol 2016;2016:4938154.
  37. Pintor L, et al. Ziprasidone versus clozapine in the treatment of psychotic symptoms in Parkinson disease: a randomized open clinical trial. Clin Neuro Pharmacol 2012;35:61–66.
  38. Prohorov T, et al. The effect of quetiapine in psychotic Parkinsonian patients with and without dementia. An open-labeled study utilizing a structured interview. J Neurol 2006;253:171–175.
  39. Weintraub D, et al. Association of antipsychotic use with mortality risk in patients with Parkinson disease. JAMA Neurology 2016;73:535–541.
  40. Marti M, et al. Dementia in Parkinson’s disease. J Neurol 2007;254 Suppl 1:41–48.
  41. Chung KA, et al. Effects of a central cholinesterase inhibitor on reducing falls in Parkinson disease. Neurology 2010;75:1263–1269.
  42. Sawada H, et al. Early use of donepezil against psychosis and cognitive decline in Parkinson’s disease: a randomised controlled trial for 2 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:1332–1340.
  43. Mesquita J, et al. Fatal neuroleptic malignant syndrome induced by clozapine in Parkinson’s psychosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2014;26:E34.
  44. Ziegenbein M, et al. Clozapine-induced aplastic anemia in a patient with Parkinson’s disease. Can J Psychiatry 2003;48:352.
  45. Factor SA, et al. Combined clozapine and electroconvulsive therapy for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1995;7:304–307.
  46. Martin BA. ECT for Parkinson’s? CMAJ 2003;168:1391–1392.
  47. Sarva H, et al. Evidence for the use of pimavanserin in the treatment of Parkinson’s disease psychosis. Ther Adv Neurol Disord 2016;9:462–473.
  48. Wilby KJ, et al. Evidence-based review of pharmacotherapy used for Parkinson’s disease psychosis. Ann Pharmacother 2017;51:682–695.
  49. Iketani R, et al. Efficacy and safety of atypical antipsychotics for psychosis in Parkinson’s disease: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2020;78:82–90.
  50. Iketani R, et al. Comparative utility of atypical antipsychotics for the treatment of psychosis in Parkinson’s disease: a systematic review and bayesian network meta-analysis. Biol Pharm Bull 2017;40:1976–1982.
  51. Richard IH, et al. Rivastigmine-induced worsening of motor function and mood in a patient with Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16 Suppl 1:33–34.
  52. McKeith I, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000;356:2031–2036.
  53. Emre M, et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004;351:2509–2518.
  54. Aarsland D, et al. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:708–712.
  55. Pagano G, et al. Cholinesterase inhibitors for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:767–773.
  56. Rolinski M, et al. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD006504.
  57. Dubois B, et al. Donepezil in Parkinson’s disease dementia: a randomized, double-blind efficacy and safety study. Mov Disord 2012;27:1230–1238.
  58. Connolly BS, et al. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA 2014;311:1670–1683.
  59. Emre M, et al. Memantine for patients with Parkinson’s disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:969–977.
  60. Seppi K, et al. The movement disorder society evidence-based medicine review update: treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26 Suppl 3:S42–S80.
  61. Lertxundi U, et al. Anticholinergic burden in Parkinson’s disease inpatients. Eur J Clin Pharmacol 2015;71:1271–1277.
  62. Zesiewicz TA, et al. Potential influences of complementary therapy on motor and non-motor complications in Parkinson’s disease. CNS Drugs 2009;23:817–835.
  63. Postuma RB, et al. Caffeine for treatment of Parkinson disease: a randomized controlled trial. Neurology 2012;79:651–658.
その他の参照文献

Assogna F, et al. Drug choices and advancements for managing depression in Parkinson’s disease. Curr Neuropharmacol 2020;18:277–287.