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双極性障害における抗精神病薬の持効性注射剤

持効性注射剤（LAI）は双極性障害において広く用いられているが，英国ではこの適応で正式に承認された薬剤はない（米国ではAbilify MaintenaがFDAに承認されている1）。LAIの使用を支持するデータはかなり限られている。これまで数十件の非盲検試験または症例集積研究が発表されているが，まとまった数の患者を組み入れた試験は少ない2-4。それでも，後方視的コホート研究や集団レベルの研究では，双極性障害維持療法におけるLAI（主にSGA）の使用がある程度支持されている2。RCTは7件あり，このうち解釈可能な結果を得るために十分な検出力を備えているのは5件のみであった（残りの2試験は合計で30例の患者しか登録していない5, 6）。これら5件のRCTは，双極性障害におけるLAIについて最もエビデンスの質が高いといえる。これらの試験の詳細を表2.5に示す。

表2.5　双極性障害における持効性注射剤に関する無作為化比較試験

試験 患者数 LAI 対照薬 期間 転帰
Ahlfors et al. 19819 33（19/14） flupentixol decanoate リチウム 18ヵ月 いずれの治療も主な転帰（気分エピソード数）を改善しなかった
MacFadden et al.10＊ 124（65/59） リスペリドン（補助） プラセボ（補助） 12ヵ月 リスペリドンLAIはプラセボと比べて再燃率を低下させた（相対リスク＝2.3）
Quiroz et al.11＊ 303（154/149） リスペリドン単剤療法 プラセボ単剤療法 24ヵ月 全再燃率はリスペリドンで30％，プラセボで56％であった。リスペリドンはうつ病の再燃を予防しなかった
Vieta et al.12＊ 398（132/135/131） リスペリドン単剤療法 プラセボまたは経口オランザピン単剤療法 18ヵ月 気分エピソードの再燃：経口オランザピン23.8％，リスペリドンLAI 38.9％，プラセボ56.4％。オランザピンおよびリスペリドンは気分エピソードの増加リスクを低下させたが，うつ病リスクはオランザピンのみで低下した
Calabrese et al.13＊ 266（133/133） アリピプラゾール単剤療法 プラセボ単剤療法 12ヵ月 気分エピソードの再燃率はアリピプラゾールで26.5％，プラセボで51.1％であった。うつ病の再燃に明らかな効果はみられなかった。このRCTの非盲検継続試験（アリピプラゾールを新たに処方された患者も登録）では，患者の87-98％が12ヵ月間良好な状態を維持し，いくらか高レベルの予防効果が示された14

* 製薬会社が依頼者である試験」

表に概要を示した対照比較試験からは確固たる結論をほとんど導き出せない。リスペリドンLAIは単剤療法としても補助療法としても明らかに有効であるが，躁病，軽躁病および混合躁病エピソードにのみ予防効果があり，うつ病の再燃リスクは増加も減少もしない。リスペリドンLAIは経口オランザピンよりも効果が低いと考えられる。パリペリドンLAIはリスペリドンLAIと効果が同程度といえるかもしれない。経口パリペリドンは双極性障害における躁病の再燃を予防し7，症例報告ではLAIの剤形により良好な転帰が示されている8。アリピプラゾールLAIも躁病の再燃を予防し，うつ病リスクには影響を与えないようである。

双極性障害におけるFGAのデータ（非盲検試験，症例集積，後方視的解析）は乏しく，総じて質も低い。これらの研究では，FGAのLAIは前治療と比べて再燃リスクを低下させるようである。最大の（非盲検）研究9（n＝85）（注：参照文献9は2件の研究の結果を報告）により，flupentixol decanoate（20mgを2-3週間毎投与）は気分エピソード増加のリスクを抑制することが示唆された。他の報告では，別のFGAのLAIについても同様の効果があることが記載されている。flupentixol LAIに関するRCT9では，効果が認められず，リチウムと比べて優越性もないことが示された。

上記の1件のRCTや小規模・非対照観察研究すべてを考慮に入れても，flupentixol LAIが躁病の再燃リスクを増加させ，ハロペリドールLAIおよびフルフェナジンLAIがうつ病の再燃リスクを増加させる（または少なくともFGAがうつ病を誘発する）という経験知を支持するエビデンスはほとんど認められない。しかし，注目に値するのは，この経験知がシステマティック・レビューの著者ら15, 16によっても繰り返し論評されていることで，これはAhlforsら9が実施した非盲検研究においてうつ病エピソードの増加が認められたことに基づいているとみられる。実は，この増加は試験開始直前にリチウム投与を中止した患者でのみ発生している。それでも，経口ハロペリドールを躁病に用いた場合，経口SGAよりもうつ病への転換を引き起こす可能性が高いため17，ある程度慎重に行う必要があることは明らかである。

FGAとSGAのLAIを比較対照した試験はない2-4。台湾で実施された後方視的コホート研究18では，FGAのLAIを処方された患者（50％はflupentixol，25％はハロペリドール，25％はその他）では，リスペリドンLAIを処方された患者と比べて，うつ病エピソードの再燃リスクおよび入院の確率が高いことが明らかにされた。再入院のハザード比は1.20（95％CI 1.04-1.38）であった（リスペリドンの再入院発生率は0.42，FGAでは0.51）。特に注目すべきは，投与中止率がかなり高かったことであった。1年目に最初の治療を継続していた患者の割合は，リスペリドン投与患者では7.2％，FGA LAI投与患者では2.2％であった。

結論

  • 双極性障害におけるFGA LAIの使用に関する支持は弱い。
  • エビデンスは非常に限られているが，FGA LAIは躁病/軽躁病の再燃の抑制に有効である可能性はあるものの，うつ病の再燃は予防できず，リスクを増加する可能性もあることが示唆されている。
  • リスペリドンLAIおよびアリピプラゾールLAIでは，躁病/軽躁病エピソードの再燃リスクがプラセボと比べて確実に低下する。
  • SGAがうつ病のリスクを増加させることを示唆するエビデンスは認められない。
  • リスペリドンLAIおよびアリピプラゾールLAIはうつ病の再燃リスクに影響を及ぼさない。
  • 双極性障害維持療法において，抗精神病薬のLAIが経口剤と比べて有益であることを支持するエビデンスは認められない。
  • 他の疾患と同様，LAIの使用にはコンプライアンス（LAIが投与されたか否か）の面で透明性があるという利点がある。
＜編集協力者コメント＞

一般的に，本邦での持効性注射剤の使用率は海外に比べて低いといわれる。持効性注射剤は，一度出てしまうと副作用も持続してしまうので注意したいが，一方でアドヒアランスをよくする可能性がある。日本では，アリピプラゾールLAIのみが双極Ⅰ型障害における気分エピソードの再発・再燃抑制に適応を持つ。

（仁王　進太郎）

参照文献
  1. MDedge Psychiatry. Abilify Maintena OK’d by FDA for adults with bipolar I disorder. 2017; https://www.mdedge.com/psychiatry/article/143846/bipolar-disorder/abilify-maintena-okd-fda-adults-bipolar-i-disorder?sso=true .
  2. Keramatian K, et al. Long-acting injectable second-generation/atypical antipsychotics for the management of bipolar disorder: a systematic review. CNS Drugs 2019; 33:431–456.
  3. Pacchiarotti I, et al. Long-acting injectable antipsychotics (LAIs) for maintenance treatment of bipolar and schizoaffective disorders: a systematic review. Eur Neuropsychopharmacol 2019; 29:457–470.
  4. Prajapati AR, et al. Second-generation antipsychotic long-acting injections in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Bipolar Disorders 2018; 20:687–696.
  5. Esparon J, et al. Comparison of the prophylactic action of flupenthixol with placebo in lithium treated manic-depressive patients. Br J Psychiatry 1986; 148:723–725.
  6. Yatham L, et al. Randomised trial of oral vs. injectable antipsychotics in bipolar disorder. Presented at the 6th International Conference on Bipolar Disorder: June 16–18 2005, Pittsburgh, PA; 2005.
  7. Berwaerts J, et al. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended-release as maintenance treatment in patients with bipolar I disorder after an acute manic or mixed episode. J Affect Disord 2012; 138:247–258.
  8. Buoli M, et al. Paliperidone palmitate depot in the long-term treatment of psychotic bipolar disorder: a case series. Clin Neuropharmacol 2015; 38:209–211.
  9. Ahlfors UG, et al. Flupenthixol decanoate in recurrent manic-depressive illness. A comparison with lithium. Acta Psychiatr Scand 1981; 64:226–237.
  10. Macfadden W, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of maintenance treatment with adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar Disord 2009; 11:827–839.
  11. Quiroz JA, et al. Risperidone long-acting injectable monotherapy in the maintenance treatment of bipolar I disorder. Biol Psychiatry 2010; 68:156–162.
  12. Vieta E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess prevention of mood episodes with risperidone long-acting injectable in patients with bipolar I disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22:825–835.
  13. Calabrese JR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole once-monthly in the maintenance treatment of bipolar I disorder: a double-blind, placebo-controlled, 52-week randomized withdrawal study. J Clin Psychiatry 2017; 78:324–331.
  14. Calabrese JR, et al. Aripiprazole once-monthly as maintenance treatment for bipolar I disorder: a 52-week, multicenter, open-label study. Int J Bipolar Disord 2018; 6:14.
  15. Bond DJ, et al. Depot antipsychotic medications in bipolar disorder: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand Suppl 2007; 116:3–16.
  16. Gigante AD, et al. Long-acting injectable antipsychotics for the maintenance treatment of bipolar disorder. CNS Drugs 2012; 26:403–420.
  17. Goikolea JM, et al. Lower rate of depressive switch following antimanic treatment with second-generation antipsychotics versus haloperidol. J Affect Disord 2013; 144:191–198.
  18. Wu CS, et al. Comparative effectiveness of long-acting injectable risperidone vs. long-acting injectable first-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Affect Disord 2016; 197:189–195.