モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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抗精神病薬に対する反応─現在の薬剤の増量，他剤への切り替え，他剤の追加，現在の治療を継続して効果がみられるまで待つ─どれが正しい選択肢か？

統合失調症の治療にあたる臨床医に最も多い悩みは，現在投与している抗精神病薬が最適ではないと思われる場合にどうするかという問題である。最適ではないと思われる理由としては，大きく分けて2つあると考えられる。すなわち，症状はコントロールされているが副作用が問題である場合，そして治療に対する反応が不十分な場合である。幸いなことに，最初の理由に関しては，様々な抗精神病薬が市販されており，通常は，より適切かつ患者がより忍容できる副作用プロファイルを持つ薬剤を選択できる。2つ目の理由である効果が不十分な場合に関しては，より難しい問題となる。2種類の抗精神病薬を順に十分な用量，期間，アドヒアランスにおいて試したにもかかわらず，疾患に十分な改善が認められないのであれば，クロザピンを試みることを考えるべきである。しかし，患者がクロザピンを使いたがらない場合は，臨床医は，現在処方している薬剤を増量する，他の抗精神病薬に切り替える，補助的薬剤を追加する，外的要因の変化による回復を期待して疾患の観察のみを行う，のいずれかを選択することになる。

いつ増量すべきか？

FGAの至適用量については常に議論があるが，一般的にSGAでは，慎重に行われた広範な臨床試験の結果に基づいて臨床推奨用量が設定されている。それでも，SGAの至適用量に関するコンセンサスは時間とともに変化する。例えばリスペリドンの場合，発売当初はすべての患者で2mgから開始し，4-6mgあるいはそれ以上に増量することが最適であると考えられていた。しかしその後，実臨床ではそれより低用量が使用されるようになっていった1。逆にクエチアピンの場合，当初の至適用量は300mgと考えられていた。現在のコンセンサスはそれよりも高用量であるが2，高用量を支持するRCT等によるエビデンスはない2, 3。しかし，多くの臨床医はSGAの臨床推奨用量範囲に従い処方する。重大な問題は，用量範囲の上限に達しており，患者の忍容性は十分であるがベネフィットがごく限られている場合にどうするかである。

用量反応関係に関する観察研究

DavisとChen4は，用量反応データ（2004年までの該当データを使用）よりシステマティックなメタ解析を行い，最大の利益をもたらす平均用量は，リスペリドンが4mg，オランザピンが16mg，ziprasidoneが120mg，アリピプラゾールが10-15mgであると結論している（クエチアピンについては結論を得ることができなかった）4。さらに近年，「高用量」と標準用量との比較研究が行われている。ある研究グループ5は，オランザピンを10mg，20mg，40mgの固定用量で8週間投与し，高用量と標準用量の用量反応関係を比較する無作為化二重盲検試験を行った。その結果，高用量で増量効果は認められず（40mgの効果が10mgを上回ることはなかった），副作用（体重増加，血漿中プロラクチン値の上昇）は明らかに増加することが示された。同様に，リスペリドンでも承認申請のための治験で，通常用量2-6mg/日と高用量8-16mg/日の比較が行われた。増量効果は認められず，EPSや血漿中プロラクチン値上昇等のリスク増加が明らかになった。これらの研究結果は，ハロペリドールを固定用量で用いた先行研究6における，増量しても効果が認められなくなる明らかな用量は8mg/日であるという結果と一致する7。

ただし，上記の各薬剤の用量は各患者を種々の用量に割り当てて試験を行い，集団としてのエビデンスから導かれた結果であることに留意すべきである。医師が，初期投与レジメンを使用して効果が十分ではなかった場合にのみ増量を検討する，臨床における状況とは異なる。Kinonら8は標準用量のフルフェナジン（当時は20mg）での治療が奏効しなかった患者を対象として，フルフェナジンを80mgに増量する，ハロペリドールに切り替える，または投与量を変えずに経過を観察する，という3種類の治療法を比較した。その結果，いずれの治療法でも有効性に差はなかった。個体レベルとは逆に集団レベルでは，推奨用量範囲以上での治療を支持するエビデンスはほとんどない。このRCTから得たエビデンスは，実臨床でも裏付けられている。HermesらはCATIEデータに基づいて医師が増量を決定する際の臨床的な要素を検討したが，治療域内での用量の変更と臨床測定値との関連は弱かった9。最近実施された成人統合失調症患者を対象としたルラシドンの試験10では，ルラシドン80mg/日を2週間投与後に効果が不十分であった患者において，160mg/日への増量により，80mg/日を維持した場合よりも有意に症状が改善した。しかし，この結果は他の抗精神病薬には一般化できないかもしれない。

関連する研究を対象とした2018年のコクラン・システマティック・レビューでは，初期の抗精神病薬治療が奏効しなかったときに，抗精神病薬を増量した場合と同じ用量を維持した場合とで何らかの差があることを示す，質の高いエビデンスはなかったと結論している11。

血漿中濃度のばらつき

集団レベルでのエビデンスのみで個々の患者の治療法を決定することはできない。抗精神病薬の血漿中濃度は個々の患者で大きく異なる。最大用量（リスペリドン6mg，オランザピン20mg）を投与しても，低用量（リスペリドン2mg，オランザピン10mg）で予測される血漿中濃度を下回る患者もしばしばみられ，そのような濃度は反応の閾値に達しないと考えられる。このような場合，患者の同意を得て副作用が忍容できれば，血漿中濃度を至適範囲まで上昇させるために薬剤を増量する。血漿中濃度とその解釈については，Chapter 11で詳しく述べている。しかし，薬物療法へのアドヒアランスは良好で，推奨範囲の最大用量を投与して血漿中濃度も見かけ上では十分であるにもかかわらず，治療への反応がみられない場合には，どのような治療が可能であろうか？

治療の選択肢

クロザピンを試みること，他の抗精神病薬への切り替え，他の抗精神病薬（クロザピン以外）の追加，という3つの選択肢がある。患者の症状がクロザピン治療の適応に一致する場合は，疑いなくクロザピンが好ましい選択肢である。しかし，英国の60ヵ所のNHSトラスト管轄地域に居住する約5,000例の非入院患者を対象として最近行われた診療監査では，治療抵抗性統合失調症の基準に一致していても40％の患者がクロザピンの投与を受けていなかった。クロザピンの投与を受けている患者でも，大半（85％）は2種類の抗精神病薬を順に試して奏効しなかった後，多くのガイドラインで推奨されているより長期間をおいてからクロザピンが開始されていた12。

クロザピン療法の一部として求められる定期血液検査，クロザピンの副作用，必要となる定期的な受診を嫌がる患者もいるかもしれない。このような患者では，他の抗精神病薬に切り替えるか，他剤を追加することになる。しかし，薬剤の切り替えに関するデータは少ない。診断が確定した統合失調症患者を対象としたほとんどの臨床試験では，他剤への切り替えという要素があるが，どのような薬剤の切り替えが好ましいかを検討する厳密な試験は行われていない（例：リスペリドンで効果がみられなかった場合は次に何を使うべきか？ オランザピン，クエチアピン，アリピプラゾール，ziprasidoneのどれがよいのか）。製薬会社が依頼者となっている薬剤の切り替えに関する試験のみをみれば，試験結果は依頼者の利益に密接に関連しているため，さらに複雑になる（Heres S, et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics13を参照のこと）。

公的資金を得て米国で大規模に行われた比較試験CATIEでは，最初のSGAが奏効しなかった患者を他剤に無作為に割り付けた14。この結果，オランザピンやリスペリドンへ切り替える方が，クエチアピンやziprasidoneへ切り替えるより有効であることが示された。この結果は，最近行われた多数のSGAとFGAを比較したメタ解析における，クロザピン以外ではamisulpride，リスペリドン，オランザピンだけがFGAを上回る有効性を示すという結論により支持される15。また，SGA同士を比較したメタ解析では，オランザピン，リスペリドンが，この順序で他の薬剤をやや上回る有効性をもつようであることを示した16。それでも，患者がオランザピンまたはリスペリドンをまだ試していない場合は，副作用とのバランスを考慮しつつ，これらの薬剤に切り替えるのが望ましい可能性がある。オランザピンとリスペリドンの比較について，データは限られている。しかし，多くの非盲検の比較試験で同等ではない有効性（オランザピンへ切り替える方がリスペリドンへ切り替えるより効果が高い等）が示されており，多少の方向性が示されてはいるものの，エビデンスはまだ不十分である17, 18。

オランザピンまたはリスペリドンで奏効しなかった場合，（クロザピン以外で）次の治療薬を何にすべきかはまだ明らかでない。アリピプラゾールやziprasidone，あるいは従来型のFGAに切り替えるべき患者もいるし，別の抗精神病薬を追加すべき患者もいる。興味深いことに，忍容性（体重増加等）を理由にアリピプラゾールへの切り替えを行った研究では，有効性の低下はないこと19, 20，または切り替え後に症状の重症度が改善すること21, 22が明らかにされている。切り替えの方法が極めて重要であり，上乗せ切り替え（アリピプラゾールの用量を確立後に前薬を中止すること）とクロステーパリングが，ストップ/スタート（前薬を急速中止し，アリピプラゾールを開始すること）よりも大幅に優れた転帰をもたらす21。

「薬剤の切り替え」後，選択される臨床戦略として最も多いのはおそらく他剤の追加であり，通常の治療を受けている患者の39-43％が複数の抗精神病薬を処方されている23。薬剤を追加すると作用も加わることが多い（例：クエチアピンによる鎮静作用やアリピプラゾールによる血漿中プロラクチンの減少等。これについては別の箇所で論じる）。ここでは単に，抗精神病薬を組み合わせて使用した際に効果が増すかどうかについて述べる。様々な作用機序を有する降圧薬とは異なり，理論的にはすべての抗精神病薬はドパミンD2受容体を遮断するので，抗精神病薬に他の抗精神病薬を追加する根拠は限られている。抗精神病薬の追加に関する試験では，利便性や臨床での慣行に基づいて組み合わせを選んでいることが多く，おそらくクロザピンに対する抗精神病薬の追加に関しては最も体系的なエビデンスが得られている24, 25。クロザピンと他の抗精神病薬の併用は，クロザピンはドパミンD2受容体占有率が相対的に低いので，他の抗精神病薬を追加して占有率を高めることにより効果を上げる可能性があることを目的としている26。しかし，統合失調症において2つ目の抗精神病薬による増強療法と抗精神病薬の単剤治療を比較したRCTのメタ解析27では，治療反応および症状の改善について併用療法の有効性を示す，二重盲検法による質の高い試験に基づくエビデンスはないことが明らかにされた。さらに，抗精神病薬の単剤治療と比べ，抗精神病薬の併用は副作用の問題が増加し，高用量を処方されるリスクが高くなるようである28, 29。

治療戦略として別の抗精神病薬の追加は，おそらく避けるべきであるが，急性の悪化や激越等には，多剤投与が唯一の現実的な解決法となると医師が判断する場合がある。また，抗精神病薬を多剤併用している患者の治療を引き継ぐことは非常に多い。大多数のRCT から得られたエビデンスでは，少なくとも大部分の患者では，多剤併用レジメンから症状が増悪することなく安全に単剤治療に戻れることが示唆されている30-32。ただし，普遍的な結果ではない33。Essockら32は，抗精神病薬の多剤併用で安定している統合失調症患者127例を対象とした比較的規模の大きな試験を実施した。12ヵ月間にわたり，試験を行った患者の約2/3で，単剤治療への切り替えに成功した。単剤治療への移行により症状が再発した場合は，当初の多剤併用に戻るのが最も一般的であったが，この場合でも有意な増悪は認められなかった。単剤治療の利点としては，曝露する薬剤数が少なくなること，症状の重症度が同程度であること，多少の体重減少がある。

では，医師が現在の治療法を継続するのはどのような場合だろうか。上記のエビデンスからは，増量，他の抗精神病薬への切り替え，2つ目の抗精神病薬による増強のいずれの場合でも，すべての状況において確実な方法というものはない。しかし，薬剤の血漿中濃度が低ければ増量する，オランザピンやリスペリドンを使用したことがなければこれらに切り替える，クロザピンが十分に奏効しないときは増強療法を行うことが，場合によっては有益と考えられる。こうした方法でも限界があり，同じ治療を続けながら，薬物療法以外の手段，例えばケースマネジメント，焦点を絞った心理療法，職業リハビリテーション等に重点を置いて患者のウェルビーイングを高めるべきタイミングも，臨床医に求められる重要な選択なのかもしれない。同じ治療を続けることは消極的な選択であるように思われるが，意味のない薬剤の切り替えよりは危険性が少ないことが多いようである。

要約

奏効しなかった場合
  • 抗精神病薬が至適用量で投与されている場合は，注意深く経過を観察する。
  • 忍容性，血漿中濃度に基づいて増量を考慮する（裏付けとなるエビデンスは少ない34, 35）。
  • 増量で奏効しない場合は，オランザピンまたはリスペリドンに切り替える（オランザピン，リスペリドンをまだ試していない場合）。
  • オランザピンまたはリスペリドンで奏効しない場合は，クロザピンを使用する（エビデンスは非常に多い）。
  • クロザピンで奏効しない場合は，期限を設定し増強療法を行う（エビデンスは様々である）。
＜編集協力者コメント＞
  • クロザピンを除くSGAの血中濃度は，本邦ではルーチンに測定できず，保険適用でもない。
  • 多剤併用療法について，本邦では特に問題となっており，副作用をよく考えたうえで，正当化される場合においてのみ使用すべきである。

（猪飼　紗恵子）

参照文献
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