モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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デポ剤/LAIを長期間使用している患者の管理

抗精神病薬による治療を長期間続けている患者に対しては，治療を担当している精神科医は少なくとも年に1回（理想的にはさらに頻回に），治療や経過の再評価を行うべきである。その際，忍容性や安全性の系統的な評価も行うべきである。副作用の評価にはEPS（主にパーキンソニズム，アカシジア，遅発性ジスキネジア）を含める。遅発性ジスキネジアの評価は，異常不随意運動評価尺度（AIMS）のスコアによって記録することができる1, 2。一部の試験結果から，抗精神病薬のLAIは経口薬と比べて遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性が高いかもしれないことが示唆されているが，この点については不確実さが残っており3-5，同じ抗精神病薬を使用する場合，LAIと経口薬とで遅発性ジスキネジアのリスクに差はないと考えられる6, 7。

統合失調症の頻回エピソードを繰り返す患者では，抗精神病薬による長期の治療，または生涯にわたる治療が必要となることが多い。全体として，疾患が安定している患者については，抗精神病薬による治療を継続する場合の用量は標準1日用量の50％以上とすることが提唱されている。これより低用量に減量すると再発のリスクが大きくなるためである8。したがって，抗精神病薬の用量を減量する場合，特に極めて低用量に減量する場合は，治療不成功，入院，再発のリスクが増加するが9，これは長期的にのみ明らかになるかもしれないものであるため，長期のフォローアップが必須である。

しかし，抗精神病薬LAIにより疾患が安定している患者の長期治療に関しては，治療域を超える用量が投与されている場合が多いことから，減量を考慮してもよい。臨床試験では，デカン酸ハロペリドールは75mg/4週9, 10，パルミチン酸パリペリドンは50mg/月11で最適な効果が得られている。これほどの低用量は実臨床ではほぼ聞いたことがない。さらに，再発予防に必要な線条体ドパミンD2受容体占有率は，急性エピソードの治療に必要な受容体占有率よりも低いと考えられる12-14。しかしながら，統合失調症患者において，標準用量を下回る減量は，特に長期になるほど，再発のリスク増加に明らかに関連するようである。デカン酸フルフェナジンの低用量（5mg/2週）または標準用量（25mg/2週）を比較した試験では，1年目の転帰に差は認められなかったが，2年目には低用量群に大きな不利益が認められた（再発率はそれぞれ69％，36％）15。しかし同試験では，症状発現に応じて用量を増量することが容易であったため，高用量の利点が相殺されている。低用量（1.25-5mg/2週）のデカン酸フルフェナジンを標準用量（12.5-50mg/2週）と比較した別の試験でも，低用量の方が明らかに劣っており，1年累積再発率はそれぞれ56％，7％であった16。同様に，ハロペリドールLAIを4通りの固定用量（25mg/月，50mg/月，100mg/月，200mg/月）で1年間投与して比較したRCT17では，再発および症状を伴う悪化の発生率が，標準用量である200mg群（15％）において100mg群（23％）または50mg群（25％）と比較して最も低く（ただし統計学的有意差はなかった），副作用のリスク増加はごくわずかであった。

抗精神病薬による治療を継続する場合に投与量を減量すべきかどうか，減量する場合はいつするかということに対する単純で定型的な方法はない。そのため，個々の患者でリスクとベネフィットを検討しなければならない。抗精神病薬のLAIをより好む患者が多いことにも注意すべきである7, 18。

減量する場合，以下を考慮するのが役立つだろう。

  • 症状は消失しているか，消失している場合はいつからか？
    ただし，以前から薬物療法に反応せず長期間持続している症状であっても，特に患者が苦痛を感じていなければ，その症状については問題にしなくてもよいかもしれない。
  • 副作用（遅発性ジスキネジア等のEPS，肥満等の代謝性副作用等）はどの程度重症で，どの程度忍容可能であり，どの程度の障害をもたらすか？
    患者が副作用をほとんど報告していない場合，通常は治療を継続し，遅発性ジスキネジアの徴候を綿密に監視するのが賢明である。
  • これまでの疾患の経過パターンはどうであったか？
    発症の早さ，過去の再発の期間や重症度，自傷他害の危険性を考慮する。
  • これまでに投与量の減量を試みたことはあるか？減量を試みた場合，その結果はどうであったか？
  • 患者の現在の社会的な状況はどうか？比較的安定した時期なのか？
    あるいは何かストレスのかかりそうな状況を想定すべきか？
  • 再発による社会的コストはどのようなものか（例：患者が一家の稼ぎ手である場合等）？
  • 患者は自分で症状をモニタリングできるか？モニタリングに適切な助けが必要か？

上記を考慮したうえで投与量を減量する場合には家族の協力が必要で，症状が再発または悪化した場合の対処方法を明確に説明しておくべきである。減量は，次の方法に従う。

  • 抗精神病薬を服用中の場合，まずは同時に処方されている経口薬から中止する。
  • 添付文書に記載されている場合，注射の間隔を4週間まで延長してから，各投与時の用量を減らす。
  • 一度に1/3以上減量してはならない。注：リスペリドンLAI（Consta）の場合は特に注意が必要である。
  • 減量する場合は，可能な限り3ヵ月以上間隔を空けるようにする。できれば6ヵ月以上間隔を空けることが望ましい。中止に時間をかけるほど，再発までの期間が長くなる19。
  • 薬剤の中止を減量の最終的な目的と考えるべきではないが，結果的に中止できる場合もある。抗精神病薬を用いた間欠的な対症的治療（症状が起きたときに治療すること）は，継続的な治療ほど有効性は高くないが，全く治療を行わないよりはよいかもしれない20-22。

減量中に症状が起こる場合もあるが，減量が失敗したのではなく，患者が必要とする最小有効量を設定するための重要な段階であるととらえるべきである。

詳細な考察については，本Chapter の抗精神病薬の長期投与に関する項を参照のこと。

＜編集協力者コメント＞

本邦では，患者のデポ剤の受け入れが必ずしも欧米と同じようによいわけではない点を注意したい。

（猪飼　紗恵子）

参照文献
  1. National Institute of Mental Health. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). (U.S. Public Health Service Publication No. MH-9-17). Washington, DC: US Government Printing Office; 1974.
  2. McEvoy JP. How to assess tardive dyskinesia symptom improvement with measurement-based care. J Clin Psychiatry 2020; 81:NU19047BR4C.
  3. Novick D, et al. Incidence of extrapyramidal symptoms and tardive dyskinesia in schizophrenia: thirty-six-month results from the European schizophrenia outpatient health outcomes study. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:531–540.
  4. Barnes TR, et al. Long-term depot antipsychotics. A risk-benefit assessment. Drug Saf 1994; 10:464–479.
  5. Baldessarini RJ, et al. Incidence of extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:382–384; author reply 384–385.
  6. Gopal S, et al. Incidence of tardive dyskinesia: a comparison of long-acting injectable and oral paliperidone clinical trial databases. Int J Clin Pract 2014; 68:1514–1522.
  7. Patel MX, et al. Why aren’t depot antipsychotics prescribed more often and what can be done about it? Adv Psychiatric Treatment 2005; 11:203–211.
  8. Correll CU, et al. What is the risk-benefit ratio of long-term antipsychotic treatment in people with schizophrenia? World Psychiatry 2018; 17:149–160.
  9. Taylor D. Establishing a dose-response relationship for haloperidol decanoate. Psychiatric Bulletin 2005; 29:104–107.
  10. McEvoy JP, et al. Effectiveness of paliperidone palmitate vs haloperidol decanoate for maintenance treatment of schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311:1978–1987.
  11. Rothe PH, et al. Dose equivalents for second generation long-acting injectable antipsychotics: the minimum effective dose method. Schizophr Res 2018; 193:23–28.
  12. Takeuchi H, et al. Dose reduction of risperidone and olanzapine and estimated dopamine D₂ receptor occupancy in stable patients with schizophrenia: findings from an open-label, randomized, controlled study. J Clin Psychiatry 2014; 75:1209–1214.
  13. Mizuno Y, et al. Dopamine D2 receptor occupancy with risperidone or olanzapine during maintenance treatment of schizophrenia: a cross-sectional study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012; 37:182–187.
  14. Ikai S, et al. A cross-sectional study of plasma risperidone levels with risperidone long-acting injectable: implications for dopamine D2 receptor occupancy during maintenance treatment in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2012; 73:1147–1152.
  15. Marder SR, et al. Low- and conventional-dose maintenance therapy with fluphenazine decanoate. Two-year outcome. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:518–521.
  16. Kane JM, et al. Low-dose neuroleptic treatment of outpatient schizophrenics: i. preliminary results for relapse rates. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:893–896.
  17. Kane JM, et al. A multidose study of haloperidol decanoate in the maintenance treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159:554–560.
  18. Heres S, et al. The attitude of patients towards antipsychotic depot treatment. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22:275–282.
  19. Weiden PJ, et al. Does half-life matter after antipsychotic discontinuation? A relapse comparison in schizophrenia with 3 different formulations of paliperidone. J Clin Psychiatry 2017; 78:e813–e820.
  20. National Institute for Health and Care Excellence. Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. Clinical Guidance [CG178]. 2014 (last checked March 2019); https://www.nice.org.uk/guidance/cg178 .
  21. Barnes T, et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: updated recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacology 2020; 34:3–78.
  22. Sampson S, et al. Intermittent drug techniques for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2013; Cd006196.