モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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Chapter 10 Drug treatment of psychiatric symptoms occurring in the context of other disordersその他の障害を背景として発生した精神症状の薬物療法

HIV 感染症における処方の一般原則

HIV陽性者（people living with HIV：PLWH）は様々な要因により，精神症状を呈することがある（Box 10.1参照）。実際には，このような要因が本人に複数併存する場合もある。

Box 10.1　HIV陽性者における精神症状発症の要因1

  • 原発性（または既存の）精神障害
  • HIVによる中枢神経系（CNS）の神経生物学的変化
  • 他の感染症またはCNS腫瘍
  • 抗レトロウイルス薬やその他の薬物療法（本項のHIV治療薬に関する記載を参照）
  • アルコールまたは物質乱用
  • 有害な心理社会的因子（例：スティグマ）
  • 厳格な服薬アドヒアランスが求められる慢性疾患という認識

向精神薬を投与する際には，以下の原則を遵守すべきである。

  • 低用量から開始し，忍容性と反応に応じて漸増する。
  • 投与レジメンはできるだけシンプルにする（患者はすでに複雑な薬物投与レジメンを受けている可能性が高い）。
  • 副作用が最も少ない薬剤を選択する。薬物相互作用，併存疾患，継続的な物質乱用は考慮に入れる必要がある。
  • HIV専門医や集学的治療チームの多職種メンバーと緊密に連携して管理を行う。

ほとんどの向精神薬はHIV 陽性者でも安全と考えられるが，確実なデータが得られていない場合が多く，この患者群では，高用量投与や副作用，相互作用への感受性が高い可能性がある2。HIVが進行している患者では，向精神薬による副作用が増大しやすい。

統合失調症

一般的に，統合失調症に対する薬物療法においてHIV陽性者と非感染者との差はないが3，特有の留意事項がある。HIV陽性者は，特に進行している場合には，HIV の大脳基底核への侵入による錐体外路副作用（EPSE）を発症しやすい2。したがって，認知症またはせん妄と関連しない精神病症状の治療には，クエチアピン，リスペリドン，アリピプラゾール等の第二世代抗精神病薬（SGA）が第一選択として推奨されている4。抗精神病薬と抗レトロウイルス薬が代謝系に対して及ぼしうる相加的な作用を，綿密にモニタリングする必要がある。QT 間隔延長は，HIV の進行，併存疾患，抗レトロウイルス薬投与や抗精神病薬投与による合併症である可能性がある5。薬物相互作用については本項でさらに論じる。

HIV 陽性者の治療抵抗性統合失調症に対するクロザピンの使用についての報告は少ない6-8。クロザピンは，ウイルス量のコントロールを目的として治療抵抗性統合失調症のHIV陽性者に投与することができる。その場合，集学的アプローチが必要である6, 8。

しかし，クロザピン，一部の抗レトロウイルス療法（ART），そしてHIV ウイルス自体が，いずれも骨髄抑制作用を有する可能性があるため，白血球数を綿密にモニタリングする必要がある6, 8。クロザピンは，HIV 関連精神病を有する薬剤性パーキンソン症候群例の治療にも有用である可能性がある9。

せん妄

せん妄が起きた場合にはまず器質的原因を特定し，治療する必要がある。短期間の対症療法としては，低用量のSGA（例：リスペリドン4）等を投与することが考えられる。せん妄を呈するAIDS 症例を対象とした無作為化比較試験（RCT）はほとんどない。初期の研究では定型薬の有効性が認められ10，1 件のコンセンサス研究では低用量のハロペリドールが最適とされている4。しかし，この症例群ではEPSE が発生しやすいため，第一世代抗精神病薬（FGA）の投与は慎重に行うべきである10。ベンゾジアゼピン系薬剤は，せん妄を悪化させることがあるため慎重に投与する必要がある（アルコールまたはベンゾジアゼピン離脱が原因である場合を除く）10。

うつ病

HIV陽性者ではうつ病の有病率が高く，20-40％と推定されている11。 これはHIV 感染による結果または既存の障害と考えられる。HIVとうつ病の併存は，ART に対するアドヒアランス不良およびウイルス抑制の低下に関連することが研究では示唆されている12。 抗うつ薬はHIV 陽性者のうつ病の治療においてプラセボより有効性が高く12，ART に対するアドヒアランスを向上させる可能性があるが13，この患者群において抗うつ薬の種類間で比較を行った研究では差が認められている。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が望ましい第一選択である。エスシタロプラム/citalopram 4,14は薬物動態学的相互作用のリスクが低い。その他はうつ病の標準的な治療法に従う。エスシタロプラムの試験ではプラセボとの差は認められなかったが15，これは，プラセボ反応が大きかったためと考えられる。citalopram/エスシタロプラムと，QT 間隔を延長させる抗レトロウイルス薬（ARV）を併用する場合には，ECG モニタリングが推奨される5, 11。ミルタザピンは有効で16, 17，薬物相互作用のリスクが比較的低く18，HIV 消耗性症候群とうつ病の併存に対する治療に19，またはメタンフェタミンの現使用者におけるメタンフェタミン使用量の低減に20有効である可能性がある。「二重作用」を有する抗うつ薬（デュロキセチン，ベンラファキシン等）は，HIV 陽性者の抑うつ症状に対してSSRI と同程度の有効性を有する21 。 他の薬剤（bupropion 22，トラゾドン）も有効であるが，薬物相互作用や副作用のためにその有用性は限られている。

三環系抗うつ薬（TCA）は，副作用の問題により有効性とアドヒアランスが制限されるかもしれないが，使用が適切な場合もある。TCA を投与されているHIV 陽性者では，便秘と口渇が高頻度に報告される12。 モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）はHIV 陽性者には推奨されない。

HIV/HCV重複感染例におけるインターフェロンα誘発性うつ病

citalopram は発症後のうつ病に対して有効かつ忍容性が高いことが示されているが23，citalopramの予防投与（うつ発病前の投与）は推奨できない24。

双極性感情障害

HIV陽性者の躁病には原発性（既存の双極性感情障害）と二次性（HIV 感染後期に関連する「HIV 躁病」）がある。HIV 陽性者では，特に神経認知障害を伴う場合には25, 26，リチウムによる神経毒性等，気分安定薬による副作用が起きやすいかもしれない25。 リチウムは腎排泄型であるため，CYP450 を介する相互作用の可能性は低い。しかし，HIV 陽性者に多い腎機能障害を有する場合に問題となる可能性がある。リチウムとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF）はいずれも尿細管毒性との関連が認められており，無作為化プラセボ対照試験でそれらの併用が検討された。24 週間の試験期間中に腎毒性の発現率の増加は認められなかったが，長期的なリスクを除外することはできない27。 HIV 陽性者の原発性双極性障害に対して，綿密にモニタリングしながら慎重にリチウムを投与することは可能と考えられるが，HIV 関連疾患が進行した患者では投与を避けた方がよい28。 カルバマゼピンは，重大な薬物相互作用に加え，血液凝固異常のリスクがあるため避けるべきである28。 バルプロ酸はHIV陽性者の双極性障害に対する代替的な治療薬となる可能性がある。肝毒性，血液凝固異常，膵炎，薬物相互作用のリスクがあるため，モニタリングが必要である。その他の肝毒性薬（例：ネビラピン，リファンピシン）とバルプロ酸の併用は，避けるべきである28。 リスペリドン，クエチアピン，オランザピン等の気分安定作用のある抗精神病薬も選択肢となる4。

二次性躁病（「HIV躁病」）

主にHIV 関連神経認知障害やCNS 日和見感染を背景とした進行症例でみられる二次性躁病の報告は29，有効な抗レトロウイルス薬が広く使用されるようになり減少している。第一の目標としては，考えられる根本的な原因（感染症，物質乱用，アルコール離脱，代謝異常）を特定し，治療することである。二次性躁病は非定型抗精神病薬であるクエチアピン，オランザピン，アリピプラゾールに反応する可能性がある（EPSE のリスクは低い）。「HIV 躁病」に対してziprasidone による治療が有効であった症例が報告されている30。

不安障害

不安障害はHIV 陽性者において非常に高頻度にみられる。全般性不安障害，パニック障害，PTSD がよく報告されている。標準のガイドラインでは，不安およびパニック障害に対してSSRI が第一選択とされており，HIV 陽性者においても同様である3（望ましい選択肢については本項の「うつ病」を参照）。HIV 陽性者における不安の急性期治療では，ベンゾジアゼピン系薬剤が多少役立つと考えられるが，乱用の可能性や薬物相互作用を生じる可能性があり，神経認知障害のリスクが高いため，注意が必要である31。

ロラゼパム，oxazepam，temazepam は，CYP450 以外の経路で代謝されるため相互作用を生じるリスクが低く，HIV 陽性者における好ましい選択肢となるかもしれない32。 buspironeも同様に有用である可能性がある33。

HIV関連神経認知障害

有効な抗レトロウイルス薬が使用される現代では，重度のHIV 関連脳疾患の発生率は劇的に低下している。しかし，よりとらえにくい形でのHIV 関連神経認知障害（HAND）は依然としてよくみられる34, 35。危険因子は，併存疾患（例：HCV 重複感染），HIV 感染そのもの，患者の遺伝的要因等である。HAND には，発生頻度がより高い無症候性神経認知障害（ANI）から，より重度で発生頻度がより低いHIV 関連認知症（HAD）まで3 つの下位障害が含まれる。HIV 陽性者においては認知機能障害のスクリーニングが推奨される11。CogState またはHIV 認知症スケールが使用されているが，ANI は発見されない場合がある35。

症状には，アパシー，易刺激性，無気力，自発性欠如，社会的ひきこもり，精神運動遅延，注意力および集中力低下の訴え，情緒不安定，および時として「HIV 躁病」等がある29。

治療の中心はCNS 浸透効果（CPE）の高い抗レトロウイルス療法であり，薬剤による神経毒性を最小限に抑えながらCNS で十分な濃度が達成されることを目指す。その他の補助療法（ミノサイクリン，メマンチン，セレギリン，リチウム，バルプロ酸，lexipafant，nimodipine，精神刺激薬，ナタリズマブ，インターフェロン等）も研究されている36。

最近の研究では，パロキセチンによる神経認知機能の改善が認められたが（うつ病について調整後）37，リバスチグミンパッチの試験は否定的であった。HAND に対するこれらの補助療法の効果を確認するため，さらなる研究を行う必要がある。

抗レトロウイルス薬と向精神薬の相互作用

抗レトロウイルス薬と向精神薬の薬物動態学的相互作用は頻繁に生じ，臨床的に重大なものとなりうる。抗レトロウイルス薬と向精神薬を併用する症例では，必ず相互作用の可能性を確認する必要がある。薬物相互作用を確認するための薬歴には，現在使用している処方薬，代替/漢方治療薬，レクリエーショナルドラッグ，その他の非処方薬が含まれるべきである34。

各薬剤の薬物動態学的相互作用に関する情報は，定期的に更新されている以下のオンライン情報源で入手できる。

  • www.hiv-druginteractions.org （アプリでも利用可）
  • www.hivinsite.ucsf.edu

薬力学的相互作用も，通常は重複的な副作用として，表面化する可能性がある。

表10.1に，潜在的な薬力学的相互作用を示す。

表10.1　抗レトロウイルス薬との潜在的な薬力学的相互作用38

潜在的な副作用 関与する抗レトロウイルス薬32,39,40 向精神薬の処方への影響
骨髄抑制 ジドブジン（貧血，好中球減少症） 一部の向精神薬（例：クロザピン）との併用で，骨髄抑制/好中球減少症のリスクが上昇する可能性がある
骨密度低下 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（テノホビルアラフェナミドはBMD への影響がより小さい） プロラクチンを上昇させる抗精神病薬との併用で骨密度を低下させる可能性がある
クレアチンキナーゼ（CK）上昇 ドルテグラビル，エムトリシタビン，ラルテグラビル 神経遮断薬悪性症候群（NMS）の診断が検討される場合は，関連性を確認することが重要と考えられる
ECG変化 アタザナビル，ダルナビル，エファビレンツ，ロピナビル，リルピビリン，リトナビル，saquinavir 一部の向精神薬に関連する不整脈のリスクが上昇する可能性がある
心血管系に対する作用 アバカビル，ダルナビル/リトナビル，ロピナビル/リトナビル いくつかのコホートにおいて心血管イベント（例：心筋梗塞）が発現
腎臓に対する作用 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（レジメンにリトナビルが含まれる場合はリスクが増加する） 蛋白尿，低リン酸血症，糖尿，低カリウム血症，尿細管障害
胃腸障害 アタザナビル，ダルナビル，ドルテグラビル，ジダノシン，エルビテグラビル/コビシスタット，ホスアンプレナビル，インジナビル，ロピナビル，ネルフィナビル，ラルテグラビル，saquinavir，tipranavir， ジドブジン 一部の向精神薬（例：SSRI）に関連する胃腸障害が増悪する可能性がある
けいれん発作 ダルナビル，エファビレンツ，マラビロク，リトナビル，saquinavir，ジドブジン 一部の向精神薬に関連する発作リスクが上昇する可能性がある
高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，インスリン抵抗性，高血糖症，高乳酸塩血症等の代謝異常 すべての抗レトロウイルス薬の併用療法 一部の向精神薬（特にSGA）に関連する代謝性副作用のリスクが上昇する可能性がある

抗レトロウイルス薬による精神症状の副作用

多くの抗レトロウイルス薬で精神症状の副作用が報告されているが，因果関係は明らかになっていない。そのような副作用に最も多く関連しているとされるのはエファビレンツであり，HIV のガイドラインでは精神疾患を有する症例にはエファビレンツの投与を避けるよう提言されている32, 34, 39。

特に重要な抗レトロウイルス薬による精神症状の副作用を表10.2にまとめる。この表はすべてを網羅しているわけではないことに注意されたい。その他の発現しうる副作用については製品概要（SPC）/添付文書で確認できる。精神症状の副作用の鑑別診断は本書の他の箇所で扱われている。精神症状の副作用がある薬剤を投与している症例においては，モニタリングが推奨される。

表10.2　抗レトロウイルス薬による精神症状の副作用（ADR）の要約32,39-41

薬剤 精神症状の副作用/コメント
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬
アバカビル 抑うつ，不安，悪夢，気分不安定，躁状態，精神病症状。症例報告はごくわずかで，いずれも投薬中止後速やかに投与前の状態に回復している
ジダノシン 無気力，神経過敏，不安，錯乱，睡眠障害，気分障害，精神病症状，躁状態。ごく稀である
エムトリシタビン 錯乱，易刺激性，不眠
ジドブジン 睡眠障害，生々しい夢，激越，躁状態，抑うつ，精神病症状，せん妄。精神的副作用は通常用量依存的。発現時期は投与開始後24 時間未満から7 ヵ月まで大きな幅がある
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬
エファビレンツ 傾眠，不眠，異常な夢，集中力低下，抑うつ，精神病症状，自殺念慮。症状は通常2-4 週間で軽減する。しかし，より些細ではあるが長期的な神経・精神系の副作用が発生することがある。精神症状を悪化させる可能性がある。精神疾患の既往がある患者では使用を避ける
エトラビリン 睡眠障害
ネビラピン 幻視，被害妄想，気分の変化，悪夢および生々しい夢，抑うつ。ごく少数の症例報告がある。症状は最初の2-3 週間以内に発現し，いずれもネビラピンの投与中止後消失した
リルピビリン 抑うつ，自殺傾向，睡眠障害。エファビレンツと同様の副作用プロファイルを有するが，それぞれの発現率はリルピビリンの方が低い。精神症状を悪化させる可能性がある。精神疾患の既往がある患者では使用しないことを検討する
インテグラーゼ鎖転移阻害薬
ドルテグラビル，エルビテグラビル，ラルテグラビル 抑うつおよび自殺念慮（すでに精神疾患を有する患者では稀に症状が増悪する）
CCR5拮抗薬
マラビロク 抑うつ，不眠

（上野　文彦）

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