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抗精神病薬投与による血圧の変化

起立性低血圧

起立性低血圧（体位性低血圧）は，抗精神病薬および一部の抗うつ薬で最もよくみられる心血管系の副作用の1つである。起立性低血圧は一般に，初期用量漸増期に急性に発現するが，慢性の問題でもあることを示唆するエビデンスもある1。症状としては，めまい，頭のふらつき，無力，頭痛，視力障害等が起こりうる。患者はこれらの症状の性質を適切に伝達できない可能性があり，体位性めまいの主観的報告は，測定された体位性低血圧の程度との関連は弱い2。

起立性低血圧が疑われる場合は血圧モニタリングを行い，確定診断を下すことが推奨される（5分間横になってから起立後2-5分以内に収縮期血圧の20mmHgを超える低下または拡張期血圧の10mmHgを超える低下がみられることと定義3）。起立性低血圧は失神や転倒による外傷をもたらす可能性がある。また，冠動脈性心疾患，心不全，死亡のリスクも増加する4。

起立性低血圧を回避する，または最小限に抑えるためには緩徐な増量がよく用いられ，効果が得られることも多い。しかし，なかには起立性低血圧が用量制限副作用となり，至適治療が阻まれる場合もある。表1.26および表1.27に可能性のある管理法を示す。

表1.26　起立性低血圧の危険因子2

治療因子
  • 筋肉内投与経路（最高血漿中濃度により迅速に到達するため）
  • 急激な増量
  • 抗精神病薬の多剤併用
  • 薬物相互作用（例：β遮断薬と他の降圧薬）
患者因子
  • 高齢（若年患者はしばしば洞性頻脈を発現し，起立性血圧の変化はごくわずかである）
  • 自律神経機能低下に関連する疾患状態（例：パーキンソン病）
  • 脱水
  • 心血管疾患

表1.27　抗精神病薬による起立性低血圧の管理2

治療によるリスクを最小限にする
  • 初回用量を少なくし，忍容性をみながら徐々に増量する（大部分の患者では血圧降下作用に対して耐性が発現する）
  • 低血圧が発現した場合，一時的な用量の減量を検討する
  • 強力なα1アドレナリン受容体拮抗作用を有する抗精神病薬は避ける
  • 少量を頻回に投与すること，または徐放性製剤を用いることによって最高血漿中濃度を低下させる
非薬物療法
  • ベッドから起き上がる前に数分間ベッドの端に腰かける，座った姿勢からゆっくりと立ち上がる等，患者に助言するのが有用かもしれない
  • 体位性低血圧では腹帯や加圧ストッキングが推奨されている
  • 水分の摂取制限がないすべての患者では，水分摂取量の1.25-2.5L/日への増加を勧めてもよい
薬物療法
治療が必要な適応症を有するものの，代替治療（例：クロザピン）が適切ではなく，治療戦略が不成功であった患者の場合
  • 抗うつ薬による起立性低血圧を治療するためには塩化ナトリウム補給が用いられている
  • 他の治療法が不成功であったクロザピン誘発性の起立性低血圧の治療にはフルドロコルチゾンが用いられている（電解質と血圧のモニタリングが不可欠）
  • 1件の症例報告では，TCAによる起立性低血圧に対するミドドリン（α1受容体作動薬）の使用が記載されている。注意すべき点として，ミドドリンを抗精神病薬と併用すると急性ジストニアが生じるとされている5。その他の交感神経刺激薬も起立性低血圧の治療に用いられているが，向精神薬に関連した症例の治療におけるエビデンスはない

最もよくある原因が，シナプス後α1アドレナリン受容体に親和性の高い抗精神病薬である。SGAのなかで発現率が最も高いのは，クロザピン（24％），クエチアピン（27％），iloperidone（19.5％），また最も低いのはルラシドン（＜2％），アセナピン（＜2％）である2。FGAについては定量データが限られているが，低力価のフェノチアジン系薬剤（例：クロルプロマジン）は起立性低血圧を引き起こす可能性が最も高いと考えられる6。報告されている発現頻度はすべて，用いられた増量スケジュールにある程度依存している。

高血圧

抗精神病薬が高血圧の発症や増悪に関連する機序として考えられるものは2つある。

  • 経時的に起こる緩徐かつ一定の血圧上昇。これは体重増加と関連している可能性がある。肥満は高血圧のリスクを増加させる。この影響の大きさは，フラミンガム研究のデータでモデル化されており，体重が4kg増加すると，30例に1例がその後10年間のうちに高血圧になる7。この体重増加は非常に控えめな値であり，抗精神病薬の投与を受けている患者の大半ではより体重が増加し，高血圧のリスクはさらに高くなることに注意する。
  • 抗精神病薬を新たに投与開始したとき，もしくは増量したときの予期しない急激な血圧の上昇。抗精神病薬の投与開始後，血圧の上昇はすぐに起き，血圧上昇がみられるまでの期間は，初回投与後数時間以内から1ヵ月である。血圧上昇の背景にある薬理学的メカニズム，および血圧を上げる可能性の高い抗精神病薬について以下に説明する。

一般に起立性低血圧は，シナプス後α1アドレナリン受容体で拮抗薬として作用する抗精神病薬に関連する。また，シナプス前α2アドレナリン受容体で拮抗薬として作用する抗精神病薬もあり，ノルアドレナリンの放出が増加し，血管が収縮する。アドレナリンα2受容体拮抗作用を有するすべての薬剤はアドレナリンα1受容体拮抗薬でもあるので，特定の患者での最終的な結果を予測することは難しいが，かなり少数の患者で結果的に高血圧になるということだろう。血圧との関連がより強く疑われる薬剤もあるが，個々の患者の因子も重要であることは明らかである。

受容体結合に関する研究によれば，クロザピン，オランザピン，リスペリドンはアドレナリンα2受容体に対する親和性が最も高く8，これらの薬剤は高血圧のリスクが最も高いと予想される。ほとんどの症例報告はクロザピンについて言及しており9-17，一部の報告は，クロザピン導入前は正常血圧で，導入後に血圧が急激に上昇し，中止後に再び正常値に戻ると明確に記述している。血圧は再導入時に再び上昇し，血漿中カテコールアミン濃度が上昇する場合もあると報告されている。アリピプラゾール18-21，スルピリド22, 23，リスペリドン24，クエチアピン13，ziprasidone25と高血圧との関連を示唆した症例報告もある。

英国医薬品医療製品規制庁（MHRA）のイエローカードシステムのデータは，クロザピンが最も高血圧と関連する抗精神病薬であると示している。アリピプラゾール，オランザピン，クエチアピン，リスペリドンに関する報告は少ない26。これらの報告における抗精神病薬による高血圧発症の時期は不明であるが，おそらく様々であろうと考えられる。

長期に投与を受けている患者では，服用している薬剤の種類にかかわらず30-40％で高血圧がみられる27。横断研究では，高血圧リスクが上昇するのはペルフェナジンのみであると述べているが28，この結果は，ペルフェナジンの薬理作用では容易に説明できない。

本態性高血圧が禁忌となる抗精神病薬はないが，クロザピンを投与する場合には細心の注意が必要である。クロザピンとSSRIを併用すると高血圧リスクが上昇する可能性があり，これはおそらく抗精神病薬の代謝が阻害されることによるものと思われる13。また，（理論上は）クロザピンによる頻脈や悪心の一因はアドレナリンα2拮抗作用である可能性がある29。

抗精神病薬関連の高血圧の治療は標準プロトコルに従う。可能であれば，心代謝リスクの低い代わりの抗精神病薬への切り替えを検討すべきである30。抗精神病薬による高血圧に対するバルサルタンとテルミサルタンの有効性については，具体的なエビデンスがある31。

（水島　仁）

参照文献
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