小児・青年期のうつ病

診断上の問題

若年者の約15%が18歳までにうつ病を経験する。これらの若年患者は，重大な機能障害と患者自身や他者への危害のリスクがあることが多い¹。成人患者よりも易刺激性，意欲低下，不眠，体重変化が多い一方で，アンヘドニアや集中力低下は少ない傾向にある²。他の障害が併存している場合や，他の障害による症候と見分けがつきづらい場合もある。また，症状を過小評価されたり，十代の若者ならば一般的に抱える問題だと誤解されたりすることがあるため，診断には困難が伴う。したがって正常な発達過程のバリエーションを理解し，若年者のうつ病を正確に特定できる臨床医が評価を行うべきである³。

臨床指針

英国国立医療技術評価機構（NICE）ガイドライン⁴および米国児童青年精神医学会（AACAP）診療パラメータ³では，小児・青年期の軽度のうつ病に対しては，支持的治療または心理的介入を第一選択として推奨しており，抗うつ薬は処方すべきではないとしている。

中等度-重度のうつ病に対しては，これらのガイドラインのいずれも心理療法単独か，心理療法と抗うつ薬の併用を推奨している。さらに，AACAP診療パラメータでは，対話により治療ができないほど症状が重度な，心理的介入にアクセスできない環境にある場合，または患者および家族の希望がある場合に限り，抗うつ薬単独による治療を推奨している。

抗うつ薬療法に関するこれらのガイドラインは，主に，3件の大規模無作為化比較試験から情報を得ている。これら3つの研究，すなわちTreatment of Adolescents with Depression Study（TADS）⁵，Treatment of Resistant Depression in Adolescents（TORDIA）⁶，およびAdolescent Depression Antidepressants and Psychotherapy Trial（ADAPT）⁷では，若年患者のうつ病治療に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は有効であるというエビデンスが示された。例えば，TADSでは，急性期（12週）のfluoxetineの反応率は61%で，プラセボの反応率35%に比べて有意に高いことが示された。治療必要例数（NNT）は4例である⁵。これらの試験も含むその後のシステマティック・レビューとメタ解析では，SSRIは有効で若年患者のうつ病治療に広く受け入れられる治療であることを示すさらなるエビデンスを提供している^{8, 9}。大半の研究では，比較的弱い効果が見いだされ，あるメタ解析ではNNTが10例であった¹⁰。これはおそらく，プラセボ反応率が高かったことによる¹¹。

小児・青年期のうつ病治療に，SSRIによる薬物療法による単独療法，心理療法による単独療法，または併用療法のいずれが最も有効かについては，現在のエビデンスベースでは明らかではない。TADSでは，fluoxetine単独またはCBTとの併用で治療反応が促進されるかもしれないということ，およびCBTの追加によって自殺傾向を含む副作用を減少させ，fluoxetineの安全性を向上させるかもしれないことが示された^{5, 12}。しかし，その他の研究ではこの知見が再現されておらず⁷，また複数のメタ解析によると，試験^{13, 14}に参加した若年患者において，抗うつ薬の単独療法より併用療法の方が有効であるという証拠は限られたものであった。

小児・青年期のうつ病治療のための処方

処方前

• 包括的な評価を行う：うつ病の臨床診断を確定する。鑑別診断を行って，精神疾患（双極性感情障害等），内科的障害（内分泌障害等），および薬物療法関連の影響（ステロイドの副作用等）等を除外する。精神疾患であれ，内科的疾患であれ，併存疾患があればそれを特定する。SSRIに禁忌，または相互作用の可能性を検討する。自傷他害のリスクを評価する。精神疾患（うつ病や双極性感情障害等）の家族歴や環境ストレッサー（虐待およびその他の有害な経験を含む）等，うつ病に罹患しやすくしたり，誘発したり，長引かせたりする要因を検討してケースフォーミュレーションを行う。別の疾患が併発したときは，包括的なケースフォーミュレーションに基づいてそれらの問題に取り組み，優先順位をつける。
• ベースライン時の重症度を評価する：症状の評価尺度には，臨床医が行う小児うつ病評価尺度-改訂版（CDRS-R）^{15, 16}や，小児や保護者の報告によるMood and Feelings Questionnaire（MFQ）¹⁷または改訂小児用不安・抑うつ評価尺度（RCADS）¹⁸等がある。機能障害の評価尺度には，小児総合評価尺度（CGAS）¹⁹がある。
• インフォームドコンセントを行う：うつ病の特徴，疾患の経過，治療法，薬物療法で起こりうる副作用，治療効果の発現が遅いこと，薬物療法のモニタリングと維持，可能性のある中断症状について話し合う。
• クライシスプランを立てる：例外的な状況を除いて，保護者が小児・青年の薬物を安全に保管する責任を担う。若年者と保護者には，重大な副作用，危害のリスク，症状悪化がみられたときは，専門医や病院に連絡を取るよう助言する。

何を処方すべきか

• fluoxetineは，小児・青年期うつ病に対して推奨される薬物療法の第一選択である^{3, 4}。fluoxetineには，現時点で有効性について最も強力なエビデンスがある^{8, 20-22}。英国のNICEは，fluoxetineを臨床試験でリスクを上回る効果を示すエビデンスが示された唯一の抗うつ薬と明言している⁴。fluoxetineは，10mg/日の低用量で開始し，増量して1週間後に20mg/日の最小治療用量にする。特に比較的体重が重く年齢が高い小児や，重度で早期の治療反応が優先される場合には，より高用量（最高40-60mg/日）の投与を検討してもよい^4-7。fluoxetineの半減期は長いため，服用が遅れたり服用を忘れたりした場合でも離脱症状が現れにくいことから，青年期の患者に適しているかもしれない²³。fluoxetineは，8歳以上の小児患者のうつ病の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認されている。
• セルトラリンおよびエスシタロプラムも，プラセボと比べて若年者のうつ病治療に有効であることが明らかになっており^{8, 21}，fluoxetineに忍容性がない場合の代替として検討しうる。セルトラリンおよびエスシタロプラムも低用量（それぞれ，25-50mg/日と5-10mg/日）で開始し，治療用量（それぞれ，50-200mg/日と10-20mg/日）まで増量する。セルトラリンとエスシタロプラム，および他の抗うつ薬の一部の半減期は，成人よりも若年者の方が短い可能性があるので，特に低用量時は中断症状を防ぐため，1日2回の投与を検討してもよい²⁴。エスシタロプラムは，12歳以上の小児患者のうつ病の治療薬としてFDAに承認されている。
• SSRI単独療法に対する反応が部分的または反応なし：SSRI単独療法を適切に使用したにもかかわらず，苦痛や機能障害を伴う症状が残存している小児・青年期の患者には，SSRIと心理療法の併用を検討する^{21, 25}。
• 治療抵抗性うつ病に対する薬物療法（SSRIと心理療法に対する反応が部分的または反応なし）：SSRI（fluoxetine）と心理療法を適切に試行しているにもかかわらず，苦痛や機能障害を引き起こす症状を有する小児・青年期の患者には，他のSSRI（セルトラリン，citalopram⁴，またはエスシタロプラム）への切り替えを検討する²⁵。この方針は，若年者のSSRI抵抗性うつ病の複数の治療戦略の有効性を比較検討した唯一の無作為化比較試験であるTORDIA試験に基づいている⁶。この試験では，多くの被験者が，別のSSRIまたはベンラファキシンに切り替えたときに改善がみられ，この改善は薬物の切り替えとCBT併用を組み合わせたとき，さらに顕著であった。ベンラファキシンに比べて別のSSRIへの切り替えは同等の有効性を有し，副作用の重症度は低かった。したがって，SSRIへの切り替えの方が望ましい。
• 前述の薬物療法の適切な使用にもかかわらず反応が乏しいときは，第二世代の抗精神病薬またはリチウム等の別の薬物療法をSSRI療法に追加する増強療法を検討する。特に，SSRIに対して部分反応が認められた場合は特に，増強療法を検討する。または，例えばミルタザピン（特に睡眠が不良の場合は，ミルタザピンを考慮する）等，異なるクラスの抗うつ薬への切り替えを検討する。最終的に，これらの薬物療法への反応がなく，非常に重度のうつ状態では，反復経頭蓋磁気刺激，電気けいれん療法，esketamine等を検討してもよい。それらの介入的治療法は若年小児には推奨されない。小児・青年期の患者を対象とした研究が乏しいことから，他のSSRIへの切り替え以外の推奨は，成人を対象とした研究からのエビデンスに基づいている²⁵。
• NICEは若年者のうつ病に対して，パロキセチン，ベンラファキシン，三環系抗うつ薬，およびセントジョンズワートは，副作用と相互作用の可能性から，処方しないように推奨している⁴。
• オメガ-3脂肪酸の補充は，成人のうつ病患者では効果はないか，あってもわずかである²⁵。若年者への初期の無作為化比較試験では有用性が示唆されたものの²⁶，それに続く大規模試験では有用性は実証されなかった²⁷。したがって，オメガ-3脂肪酸の補充は若年者のうつ病治療には推奨されない。
• 小児・青年期のうつ病に対する薬物療法をBox 5.1に要約した。

Box 5.1　小児・青年期のうつ病に対する薬物療法の要約^{3, 4, 21, 25}

	薬物療法	開始用量	治療用量
第一選択	fluoxetine （米国ではFDAが8歳以上で承認）	10mg/日	20-60mg/日
第二選択	セルトラリン または citalopram＊	25-50mg/日 5-10mg/日	50-200mg/日 10-40mg/日
第三選択	エスタシロプラム （米国ではFDAが12歳以上で承認）	5-10mg/日	10-20mg/日
第四選択	第二世代抗精神病薬またはリチウムによる抗うつ薬の増強を検討する＊＊ ミルタザピンを検討する＊＊（鎮静が必要な場合）
＊心疾患または肝疾患がある場合は慎重に投与すること ＊＊若年者を対象としたRCTは行われていない（成人試験でのエビデンスに基づく）

処方後

急性期

• 定期的に副作用をモニタリングし，例えば最初の4週間は毎週行う。小児・青年期の患者は概してSSRIの忍容性が高い。生じる可能性のある副作用は，Chapter 3に記載の成人に生じる副作用を参照のこと。さらに，SSRIを服用している若年者は希死念慮と躁転のリスクがやや増加する（以下の「特有の問題」参照）。したがって，危害，気分，行為のリスクは綿密にモニタリングし，リスクがあれば対応すべきである^{3, 4, 21, 25。}
• 治療用量でSSRIの投与を4週間行った後，投与前に評価した尺度を用いてうつ病の重症度など反応を評価する。大半の治療効果は4週間以内に認められる⁹。
• 治療反応が部分的または反応がない場合，薬物治療へのアドヒアランス不良，診断の誤り，併存症，または修正可能な維持因子の可能性を検討する。
• それらの因子が，いずれも継続している抑うつ症状の原因ではなく，かつその若年患者に副作用が認められない場合，増量を検討する。4週毎に再評価を行う^{3, 25}。
• 副作用が認められる場合，忍容可能な最大用量までの減量を検討する。
• SSRIの最大の推奨治療用量（または最高忍容用量）で8週間治療した後も反応が部分的または反応がない場合は，前述した他剤への切り替えを検討する。

維持期

• 再燃リスクを減少させるために，寛解後6-12ヵ月間投与を継続する。うつ病エピソードが反復性で慢性の場合は，さらに長い維持期を検討する^{3, 4, 21, 25}。

中止期

• 維持期後に中止を検討してもよい。ストレスが少ない時期に中止することが最善である。離脱症状のリスクを最小限にするために，薬剤は緩徐に（Chapter 3を参照）減量する^{3, 4, 21, 25}。

特有の問題

• 年齢：前述の推奨の根拠になるエビデンスは，小児より青年期の患者に対する方が強いため，小児への処方を検討する際はさらに慎重になるべきである。未就学児の抗うつ薬療法を検討した研究はないため，未就学児への薬物療法は推奨されていない^{4, 8}。
• 希死念慮：抗うつ薬治療は特に若年患者において，希死念慮のリスク増加と関連するとされていることから，2003年に米国FDA，英国医薬品医療製品規制庁および欧州医薬品庁はブラックボックス警告を発表した。いくつかのメタ解析で抗うつ薬と希死念慮^{8, 10}だけでなく，攻撃性との関連性が²⁸，特にベンラファキシン^{20, 22}について示されている。しかし自殺念慮や自殺企図のリスクは小さく，例えばあるメタ解析では累積絶対率は，抗うつ薬療法を受けた被験者の2%，プラセボを服用した患者では1%で，有害必要数（NNH）は112と報告されている¹⁰。さらに，抗うつ薬の使用と自殺既遂との間の関連はない。未治療のうつ病は自殺傾向の有意な危険因子であることは重要である。FDAが小児に対する抗うつ薬使用に警告をした後，抗うつ薬の使用が減少して未治療例が増加し，自殺率が増加した^{29, 30}。自殺既遂や機能不全等，未治療のうつ病のリスクを考慮し，それらの重大な副作用を経験する人よりもSSRIから利益を得る患者の方が多いことを考慮すると，中程度から重度のうつ病において，こういったリスクよりも抗うつ薬，特にfluoxetineの有用性の方が上回る可能性が高い。それでも，危害のリスクは慎重にモニタリングする必要がある^{3, 4, 21, 25}。
• 躁転：抗うつ薬を服用している若年者のうち，年間で推定6%に躁転が生じる。このリスクは成人より小児の方が高いようである³¹。しかし，躁転の原因が抗うつ薬にあるという明確なエビデンスはない。それらの症状は，抗うつ薬開始時または増量時にみられる，副作用の賦活症候群（activation syndrome），つまり衝動性，不穏，および易刺激性などで特徴付けられる一過性の脱抑制反応と区別すべきである³。

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（加治　正喬）