モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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肺炎

2018年に14件の研究を対象に実施されたメタ解析では，抗精神病薬の使用により，非使用の場合と比較して，肺炎発症率は2倍近くになることが報告された1。同じ解析において，肺炎発症率にFGAとSGAの間で差は認められず，症例死亡率の増加はみられなかった。FDAへの自発報告を対象としたその後の解析では，クロザピン，オランザピン，複数の抗精神病薬を処方されている患者において，ハロペリドールを処方されている患者と比較して，肺炎が報告される割合が高いことが示唆された2。用量に関連したリスク増加が，クロザピン3-5だけでなく他の抗精神病薬6やFGAとSGAの多剤併用においても報告されており4, 5, 7，気分安定薬との併用5は肺炎リスクを増加させることがこれまでに明らかになっている。双極性障害の患者では，3つのクラスすべての薬剤の併用による肺炎リスクは，他のすべての併用より高かった5。

双極性障害の患者を対象とした研究で，クロザピン，オランザピン，ハロペリドールは肺炎の発症率増加と関連するが，リチウムは保護作用を有することが報告されている5。他の研究では，amisulprideは肺炎と関連しないことが示唆されている4。ある研究では，クロザピンの再投与は，初回クロザピン投与によるベースラインの肺炎リスクよりも肺炎（再発）リスクが高かった3。統合失調症そのものが，肺炎と診断された患者の合併症リスク（例：集中治療室への入院）を高めるようであるが8，診断も年齢も抗精神病薬の使用が肺炎に及ぼす影響を変化させないようである9。同様に，抗精神病薬による肺炎のリスクはアルツハイマー病の有無にかかわらず増加する10。

最近，抗精神病薬の使用と肺炎のリスクの見かけの因果関係に，ある程度疑問を投げかけるデータが浮上している。ある研究において，患者8,000例以上を対象に様々な抗精神病薬の開始前と開始後の肺炎発症率を調べたが，全体として（または個々の抗精神病薬について）変化は認められなかった。他の症例対照研究の解析では，抗精神病薬の使用期間は，肺炎のリスク増加に関連する3つの因子の1つにすぎないことがわかった（その他の2つの因子は疾患の重症度と併存疾患指数）11。

この研究では，抗精神病薬の投与期間は罹病期間の代替として考慮可能と考えられた。COVIDの時代においては，一部の抗精神病薬に明らかな抗ウイルス活性があることも注目される12, 13。

抗精神病薬が肺炎のリスクを増加させる機序は不明である。考えられる機序としては，鎮静作用（H1拮抗作用が強い薬剤ほどリスクが高いようである4, 7）の他，ジストニアやジスキネジア，口渇により食べ物の塊が消化管を通りにくくなり誤嚥のリスクが高まること（クロザピンの場合は過流涎），身体的な健康状態全般がよくないこと4，また可能性として免疫応答に対する何らかの影響が挙げられている7, 14。しかし，抗精神病薬が誤嚥性肺炎リスクを高める可能性はあるが他の種類の肺炎リスクは増加させないという事実から，上記が説得力のある（おそらく唯一の）機序として支持される15。クロザピンでは，便秘に肺炎が続発する可能性がある16。クロザピンは抗体欠損や抗生物質使用量の増加ともかなり強い関連がある17。

抗精神病薬（特にクロザピン18）の投与を受けているすべての患者で，投与期間中は肺炎リスクの増加を想定しておくべきであると考えられる。すべての患者で呼吸器感染症の徴候を慎重にモニタリングし，速やかに有効な治療を開始すべきである。肺炎球菌ワクチンの接種を考慮する必要があるが，この患者群における有益性を支持するエビデンスはない。クロザピン誘発性肺炎の既往がある患者がクロザピンを再度投与された場合，さらに綿密なモニタリングを行うべきである。呼吸器感染症の重症度または種類に疑問がある場合には，早期に内科への紹介を検討する必要がある。

要約

  • すべての抗精神病薬は肺炎リスクを高めると考えるべきである。
  • すべての患者で呼吸器感染症の徴候をモニタリングし，徴候があった場合には速やかに治療を開始する。

（水島　仁）

参照文献
  1. Dzahini O, et al. Antipsychotic drug use and pneumonia: systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacology 2018; 32:1167–1181.
  2. Cepaityte D, et al. Exploring a safety signal of antipsychotic-associated pneumonia: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Schizophr Bull 2020: [Epub ahead of print].
  3. Hung GC, et al. Antipsychotic reexposure and recurrent pneumonia in schizophrenia: a nested case-control study. J Clin Psychiatry 2016; 77:60–66.
  4. Kuo CJ, et al. Second-generation antipsychotic medications and risk of pneumonia in schizophrenia. Schizophr Bull 2013; 39:648–657.
  5. Yang SY, et al. Antipsychotic drugs, mood stabilizers, and risk of pneumonia in bipolar disorder: a nationwide case-control study. J Clin Psychiatry 2013; 74:e79–e86.
  6. Huybrechts KF, et al. Comparative safety of antipsychotic medications in nursing home residents. J Am Geriatr Soc 2012; 60:420–429.
  7. Trifiro G, et al. Association of community-acquired pneumonia with antipsychotic drug use in elderly patients: a nested case-control study. Ann Intern Med 2010; 152:418–440.
  8. Chen YH, et al. Poor clinical outcomes among pneumonia patients with schizophrenia. Schizophr Bull 2011; 37:1088–1094.
  9. Nose M, et al. Antipsychotic drug exposure and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24:812–820.
  10. Tolppanen AM, et al. Antipsychotic use and risk of hospitalization or death due to pneumonia in persons with and those without Alzheimer disease. Chest 2016; 150:1233–1241.
  11. Chan HY, et al. Is antipsychotic treatment associated with risk of pneumonia in people with serious mental illness?: the roles of severity of psychiatric symptoms and global functioning. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:434–440.
  12. Plaze M, et al. Repurposing chlorpromazine to treat COVID-19: the reCoVery study. Encephale 2020; 46:169–172.
  13. Otręba M, et al. Antiviral activity of chlorpromazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, and thioridazine towards RNA-viruses. A review. Eur J Pharmacol 2020; 887:173553.
  14. Knol W, et al. Antipsychotic drug use and risk of pneumonia in elderly people. J Am Geriatr Soc 2008; 56:661–666.
  15. Herzig SJ, et al. Antipsychotics and the risk of aspiration pneumonia in individuals hospitalized for nonpsychiatric conditions: a cohort study. J Am Geriatr Soc 2017; 65:2580–2586.
  16. Galappathie N, et al. Clozapine-associated pneumonia and respiratory arrest secondary to severe constipation. Med Sci Law 2014; 54:105–109.
  17. Ponsford M, et al. Clozapine is associated with secondary antibody deficiency. Br J Psychiatry 2018; 214:1–7.
  18. De Leon J, et al. Pneumonia may be more frequent and have more fatal outcomes with clozapine than with other second-generation antipsychotics. World Psychiatry 2020; 19:120–121.
その他の参照文献
    Schoretsanitis G, et al. An update on the complex relationship between clozapine and pneumonia. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14:145–149.