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肥満手術における向精神薬

肥満手術を受けた症例では，精神疾患が比較的多い1。肥満手術を受けようとする患者の 1/3超が向精神薬を処方されている2。肥満手術は臨床的に重要な薬物動態の変化を伴う可能性があるが，向精神薬がどのような影響を受けるのかは，個人差やデータが限られていることから，予測が難しい。現在のところ，治療の綿密なモニタリングと，術後の継続的な症状のモニタリングの必要性が研究により支持されている3。

肥満手術の術式は以下のように分類される。

  • 主に摂食量を制限する手術：スリーブ状胃切除術および胃バンディング術
  • 主に栄養の吸収を抑制する手術：胆膵バイパス術および空回腸バイパス術
  • 摂食量制限と栄養吸収抑制の組み合わせ：ルーワイ胃バイパス術（RYGB）および胃縮小十二指腸スイッチ術（gastric reduction duodenal switch：GRDS）

栄養の吸収を抑制する手術（RYGB およびGRDS を含む）の方が，薬剤の吸収を変化させる可能性が高い。データの大半は，RYGB を受けた症例に関する研究から得られたものである。これらのデータが他の術式による結果とどのように関連するかは不明である。

肥満手術後の薬物動態の変化

いずれの術式でも以下の変化が起こる可能性がある。

  • 胃内 pH と撹拌の変化による，錠剤の崩壊および溶出時間の変化
  • 胃内容排出速度の変化による，薬物吸収率の変化
  • 脂肪組織の減少（特に脂溶性の薬剤）および蛋白結合の変化による，薬物分布の変化
  • 体重減少後の肝機能改善による，薬物代謝の変化
  • 体重減少後の腎機能の変化による，薬物排泄の変化

栄養の吸収を抑制する術式では，以下の変化も起こる可能性がある。

  • 薬物吸収面積の減少（吸収機能のある腸管長の短縮）
  • 親油性薬剤の可溶性の変化（近位小腸にて胆汁酸の修飾を受けない）
  • 腸管長の短縮による，腸壁での薬物代謝の減少

剤形

薬剤の崩壊および溶出を遅延させる剤形はいずれも，肥満手術後には薬物吸収を低下させる可能性がある4。手術の前に即放性製剤に切り替えることが一般的に推奨される4, 5（客観的データよりも専門家のコンセンサスに基づく推奨である6）。口腔内崩壊製剤や液体製剤は崩壊の段階がないため，固形の錠剤で吸収の低下が懸念される場合には好ましい可能性がある7。非常に大きい錠剤（例：直径 10 mm 超）は，摂食量を制限する手術後には通過できないことがあるため，避ける必要がある。

薬剤

抗うつ薬

表10.10　肥満手術後の抗うつ薬

薬剤 具体的なエビデンスおよび考察
SSRI8-13
  • エビデンスにより，RYGB 後は血漿中薬物濃度が有意に低下する可能性があることが示されている
  • 中断症状や効果の減弱がみられる症例では，吸収不良が関与していると考えられる
SNRI10, 14
  • RYGB 後は，マッチさせた対照と比較してデュロキセチン濃度が 42％低かった
  • ベンラファキシン MR カプセルの吸収は RYGB によって変化しないようである15
ミルタザピン16, 17
  • 食欲亢進および体重増加の可能性がある
  • RYGB後の非器質性嘔吐に対する有用性が示されている
TCA18, 19
  • RYGB後に通常用量で治療域の血漿中濃度が得られることを示唆する症例報告が 1 件ある
  • 大幅な体重減少の後は血漿中濃度が上昇する可能性がある。濃度をモニタリングし，用量を減らすことを検討する
概要
  • 肥満手術を受けた症例集団において，最もよく研究されている向精神薬は抗うつ薬である。現在得られているエビデンスからは，肥満手術後には抗うつ薬の吸収が低下することが示唆されている（ただし，RYGB 後の SSRI に関する研究が大半である）
  • 吸収低下の徴候には，中断症状の急速な発現やその後の効果の減弱等がある
  • 吸収が低下する患者を確実に予測することはできないため，綿密なモニタリングが必要である
  • 肥満手術での胃出血のリスクは，セロトニン作動性の抗うつ薬により，おそらく上昇する
抗精神病薬

表10.11　肥満手術における抗精神病薬

薬剤 具体的なエビデンスおよび考察
アセナピン20
  • 主に口腔粘膜より吸収される。肥満手術後に問題となることはないと考えられる
  • RYGB後の有用性を示す症例報告が1件ある
cariprazine
  • 肥満手術後の吸収に関するデータはない。一般的推奨事項に従うこと
クロザピン21-23
  • RYGB 後の再発の症例報告が2件ある24
  • 手術の前にクロザピンの血漿中濃度を測定し，術後は定期的にモニタリングすること
  • 術後は便秘が頻繁にみられるため，製薬会社は綿密なモニタリングと積極的な治療を推奨している
  • 喫煙状況を確認し（手術前からの禁煙が推奨される），状況に応じて用量を調節する
ハロペリドール25
  • RYGB後に，文献で一般的に報告されているのと同程度の薬物濃度が得られたことを示唆する症例報告が1件ある
ルラシドン
  • 周術期にカロリー摂取量が低下する，または一定ではない場合に，吸収が低下するリスクがある。吸収のため，食事（350 kcal）とともに摂取しなければならない
  • GRDS 後の再発の症例報告が 1 件ある。バイオアベイラビリティと最高血清中濃度が大幅に低下する26
  • RYGB後に血漿中濃度が大幅に低下したが，精神病症状の悪化は認められなかったという症例報告が1件ある27
  • 手術の前に代替薬への切り替えを検討すること
オランザピン28, 29
  • 肥満手術後の体重増加を示すエビデンスがある26
  • 吸収部位に関して相反する情報が得られている。一般的推奨事項に従うこと
クエチアピン7, 28
  • 胃と十二指腸で吸収される可能性がある。精神状態をモニタリングすること
  • 即放性製剤への切り替えと，300 mg 以上の用量は分割投与が推奨される
リスペリドン30
  • 状態が安定している患者はパリペリドン持効性注射剤（LAI）の等価用量への切り替えを検討すること
  • 肥満手術後に経口治療の忍容性がない症例で，リスペリドンLAIの有用性が示されている
ziprasidone31
  • 吸収のため，食事（500 kcal）とともに摂取しなければならない。周術期にカロリー摂取量が低下する，または一定ではない場合に，吸収が低下するリスクがある。手術の前に代替薬への切り替えを検討すること
概要
  • 肥満手術における抗精神病薬の使用は十分に研究されておらず，データは症例報告や理論的なものに限定されている
  • 抗精神病薬持効性製剤により，術後の吸収低下リスクを回避できる。術後の薬物動態の変化に関するデータは限られており，患者間でばらつきがあることから，手術前にルーチンで抗精神病薬持効性製剤に切り替えることは妥当ではないかもしれない7。しかし，持効性製剤でも投与可能な治療で安定している症例や，術後にバイオアベイラビリティ低下の徴候がみられる症例では，持効性製剤が選択肢となる
  • QT延長が認められるケースでは，肥満手術により心臓への負荷が増大する可能性がある32。手術前に ECG モニタリングを行うことが推奨される
気分安定薬

表10.12　肥満手術における気分安定薬

薬剤 エビデンスおよび考察の要約
カルバマゼピン33
  • スリーブ状胃切除術後の血漿中薬物濃度上昇との関連が疑われる無顆粒球症の症例報告が1件ある
ラモトリギン28
  • 胃および近位小腸で吸収される可能性がある。効果が減弱していないかモニタリングすること
リチウム34-40
（後述参照）
  • RYGBおよびスリーブ状胃切除術後にリチウムの毒性が認められた症例報告がある
  • 等価用量のクエン酸リチウム溶液に切り替えること
  • 手術前には食事内容の変更により血漿中薬物濃度が影響を受ける可能性がある
  • 手術後には，血漿中薬物濃度が，吸収不良（リチウムは主に小腸で吸収），体液移動，体重減少（肥満によりリチウムのクリアランスが上昇）により影響を受ける可能性がある
バルプロ酸7, 34
  • 栄養の吸収を抑制する手術の後，バルプロ酸の吸収が大幅に低下する可能性を示唆する症例報告が1件ある。摂食量を制限する手術に関するデータはない
  • 体重の減少後は用量を減らす必要があるかもしれない（血漿中薬物濃度は体重と関連している）
  • 手術前，あるいは徐放性/腸溶性製剤の吸収不良が疑われる場合には，液体製剤に切り替えること
  • 手術前に血漿バルプロ酸濃度，FBC，LFTを測定し，モニタリングを継続することが推奨される
  • 忍容性不良は血漿中薬物濃度が正常でも起こりうるため，臨床徴候をモニタリングすること

FBC：全血球数，LFT：肝機能検査，RYGB：ルーワイ胃バイパス術

概要
  • 肥満手術後の気分安定薬使用に関する文献は，数件の症例報告に限定されている。リチウムは治療域が狭いため，使用する場合は特に注意が必要である
  • 肥満手術後は，経口避妊薬の吸収が低下する可能性がある41。催奇形作用がある気分安定薬を処方されている患者には，経口薬以外の避妊法が推奨される

肥満手術前後におけるリチウム

肥満手術前後にリチウムの使用を継続する場合は，特に綿密なモニタリングが必要となる。以下の指針は，現時点で得られている症例報告および専門家の見解に基づいている40。

  • 血漿中リチウム濃度は，手術前および手術後6週までは週1回（水分摂取量が徐々に増加するため），手術後6ヵ月までは2週に1回，その後は月 1 回モニタリングする。肥満手術後1年の時点で，通常のリチウムのモニタリングを再開する。
  • 血漿中リチウム濃度が25％を超えて上昇した場合，または1.2mmol/Lに近づいた場合は，リチウムの減量を検討する。
  • 毒性の徴候がみられる場合はリチウムの使用を中止し，用量を見直す。
  • 正規の評価尺度を使用して，精神状態を定期的にモニタリングする。
  • 手術前の期間には，1日に2.5-3Lの水分の摂取を奨励する（流動食への置き換えを含む）。
他の薬剤

表10.13　肥満手術における様々な薬剤

薬剤 エビデンスおよび考察の要約
ベンゾジアゼピン系薬剤42-45
  • バイオアベイラビリティはおそらく影響を受けない。最高血中濃度到達時間が短縮される
メサドン46
  • スリーブ状胃切除術後にバイオアベイラビリティが大幅に上昇したという症例報告が1件あり，胃内容排出速度の上昇に関連している可能性がある。血漿中薬物濃度とQTのモニタリングを検討すること
メチルフェニデート47, 48
  • データは限られており，一貫していない。RYGB後に有効性が減弱したが，経皮パッチに切り替えることで回復したという症例報告が1件あり，経口薬のバイオアベイラビリティが低下することを示唆している。別の症例では，毒性徴候が報告されている

一般的推奨事項（Box 10.4）

Box10.4　肥満手術における薬剤処方に関する一般的推奨事項7

    手術前
  • ルーチンでの増量は行わない。臨床的に重要な吸収不良を確実に予測することはできない
  • 精神状態の評価を手術前に行い，手術前の血漿中薬物濃度の測定を検討する
  • 放出調整/腸溶性製剤を，即放性錠剤または液体製剤に切り替える
    手術後（0-6週間）
  • 副作用と薬物吸収不良の徴候（症状の再発，中断症状）を綿密にモニタリングする
  • 臨床的に必要な場合には，血漿中薬物濃度を定期的にモニタリングする
  • 吸収不良が疑われる場合には，推奨されている対応法を検討する
  • 薬剤使用による毒性が疑われる場合には，使用を中止して用量を再評価する
    手術後（6週後以降）
  • 手術後 1 年間は定期的なモニタリングを継続する。ただし，安定している場合には頻度を減らしてもよい
  • 副作用が増えていないか，特に術後急性期に用量を増やした場合には，モニタリングする
  • 手術後 1 年の時点（ただし病歴による）で，手術前の治療レジメンに戻すことを検討する
バイオアベイラビリティ低下の徴候を呈する患者における一般的管理戦略
  • 可能な場合は非経口の投与経路を検討する（例：抗精神病薬投与により安定している症例に対する持効性製剤）
  • 手術後の胃の容積減少に関連した吸収不良は，分割投与により改善する可能性がある
  • 放出調整/持続放出/遅延放出性製剤を，即放性製剤に切り替える
  • 固形錠剤を，崩壊の段階のない液体製剤や口腔内崩壊製剤に切り替える
  • 大きい錠剤を小さいものに切り替える
  • バイオアベイラビリティの低下を補うために用量を増やす場合には，バイオアベイラビリティは時間の経過により正常に戻ることもあるので，副作用のモニタリングを行う
肥満手術後における体重増加のリスクを伴う向精神薬

10-20％の症例では，肥満手術後に体重が大きく再増加すると推定されている49。体重増加に関連する向精神薬が肥満手術後の転帰にどのような影響を及ぼすかについては明らかでないものの，リスクの高い薬剤の使用は避けた方がよいであろう。コントロール不良の精神疾患は体重再増加の危険因子であることを示すエビデンスがあるため，各患者の臨床的環境を考慮する必要がある（特に，治療により安定していて再発のリスクが高い場合）49。

アルコール50, 51

胃バイパス術は，アルコール吸収の加速，最高血中アルコール濃度の上昇，アルコール消失の遅延を伴う。また，胃バイパス術後はアルコール使用障害のリスクも上昇する。スリーブ状胃切除術に関しては明確なデータが得られておらず，胃バンディング術により変化がみられるというエビデンスはない。

より広い考察52

臨床では，多くの患者が手術後に投薬の大きな変更を必要としないであろう。手術後の症状再発は，薬物動態の変化に関連していない可能性がある。手術後は精神衛生の改善が見込まれるものの，期待通りの体重減少が達成できない，忍容性不良，不満足等，様々な要因により悪化する場合もある。

（吉田　和生）

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