モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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Chapter 1 Schizophrenia and related psychoses統合失調症および関連する精神病

抗精神病薬

概略

抗精神病薬の分類

抗精神病薬は，1990年代以前はメジャートランキライザーとも呼称されており，化学構造によって分類されていた。最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンは，窒素原子と硫黄原子を含む三環構造のフェノチアジン系化合物である。その後，その他のフェノチアジン系薬剤，および化学構造が類似するチオキサンテン系薬剤（例：flupentixol）が開発・販売された。さらに後には，薬理学的パラダイムによって全く異なる化学構造を持つ化合物が開発された。例えば，ブチロフェノン系薬剤（ハロペリドール），ジフェニルブチルピペリジン系薬剤（ピモジド），置換ベンズアミド系薬剤（スルピリド，amisulpride）等である。

化学構造による分類は依然として有用であるが，すでに様々な化合物が市販されており，新しい薬剤では構造活性相関が明らかではないので，有用性はやや低下している。従来の化学構造を有する一部の薬剤は運動障害を起こす傾向があった。ピペラジンフェノチアジン系（例：フルフェナジン，trifluoperazine），ブチロフェノン系，チオキサンテン系等の薬剤は錐体外路作用を引き起こす可能性が高いが，ピペリジンフェノチアジン系（例：pipotiazine）およびベンズアミド系の薬剤ではその可能性は低い。脂肪族フェノチアジン系（例：クロルプロマジン）およびジフェニルブチルピペリジン系（ピモジド）はその中間と考えられる。

定型/非定型の分類における主な基準は本来，錐体外路症状（EPS）を誘発する相対リスクであった。クロザピンはEPSをもたらすリスクが低く，動物実験による抗精神病薬のスクリーニングテストにおいてもEPSを認めないので，長い間非定型抗精神病薬と考えられていた。1990年にクロザピンが再度市販され，これを機に，精度の差こそあれ「非定型性」を強調する多数の新規薬剤が導入された。これらの薬剤のうち，クロザピンとおそらくクエチアピンのみがEPSのリスクが非常に低いと考えられ，完全に非定型といえるのはおそらくこの2剤のみである。他の薬剤は用量依存性に作用するが，定型抗精神病薬とは異なり，通常はEPSを生じない用量で治療効果が得られる。これが定型と非定型を分類する真の基準となるであろう。すなわち，承認された範囲内でEPSを引き起こさずに有効性を示す用量を容易に選択できる薬剤が非定型である（例えば，ハロペリドールとオランザピンを比較すると理解できるだろう）。

抗精神病薬を定型/非定型の2つに分けるという分類は，EPSの傾向という意味でもあまり適していない。thioridazineは1980年代には非定型薬として一般的に説明されていたが，「従来型」のフェノチアジン系薬剤であった。スルピリドは非定型薬として市販されているが，定型に分類されることが多い。リスペリドンも最大用量の16mg/日（米国では10mg/日）では「定型」と変わりない。こうした問題の他にも，いわゆる「非定型薬」には共通の薬理学的，化学的性質があるわけではなく，線条体外のドパミンD2受容体に対する親和性といった，一般的ではあるが普遍的ではない知見は，ここでは考える必要はないだろう。また，非定型薬は従来型の薬剤（クロザピン，および他の少数の薬剤を除く）より有効性が高いわけではなく，高プロラクチン血症が起きないわけでもない（高プロラクチン血症は通常，定型薬よりリスペリドン，パリペリドン，およびamisulprideの方が重度である）。最後に，最近臨床導入されたいくつかの薬剤（例：pimavanserin）は抗精神病活性を有し，EPSを引き起こさないが，化学，薬理学，あるいは副作用のプロファイルに関して他の非定型薬と共通する点はほとんどない。

こうした問題を回避するために，定型薬と非定型薬は，第一世代抗精神病薬（FGA）と第二世代抗精神病薬（SGA）に再分類された。1990年以降に臨床導入された抗精神病薬はSGA（すべて非定型薬）と分類されたが，この新しい名称でも，非定型性が何を意味するかは別として，非定型性を指す含みはなくなっている。しかし，FGA/SGAという分類は導入時期以外の何も表さず，薬理学的に洗練された分類とはいえないという問題が残る。さらに重要なことに，最初に薬物が合成されてから臨床に導入されるまでに，かなり期間が空くことがしばしばある。最も古くから使用されている抗精神病薬の1つであるクロザピンは1959年に合成されたが，当時オランザピンは開発途上にもなく，特許を取得したのは1971年であった。この2剤はもちろんSGAであり，最近の抗精神病薬ということになる。

本ガイドラインではFGA/SGAの分類を使用するが，科学的な根拠に基づくわけではなく，この分類が慣例となっているためである。また，ほとんどの臨床医が各薬剤の分類を知っているので，便宜上も好都合である。しかしながら，処方薬を選択したり患者や介護者と話し合ったりする際には，個々の抗精神病薬の特性を考慮することが賢明である。この点を念頭に置いて，薬理学的活性を反映する命名システムである「神経科学に基づく命名法（NbN）」1の使用が強く推奨される。

抗精神病薬の選択

薬物療法のアドヒアランスに関する英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドライン2では，処方薬を決定する際には患者ができるだけ参加することを推奨している。臨床医は，病気や薬剤に対する患者の考えがアドヒアランスに影響することを認識すべきである。他のすべての医学分野における一般的な助言と同様，統合失調症に関するNICEガイドラインでは，第一選択薬として特定の薬剤クラスや抗精神病薬を具体的に推奨するよりも，患者の選択が重要であると強調している3。

抗精神病薬は，統合失調症およびその他の精神障害の急性期治療として，また維持療法としても有効である。各抗精神病薬によって薬理作用，薬物動態，全般的な有効性/効果，忍容性は異なるが，より重要なことは，反応や忍容性は個々の患者で異なるということであろう。このような患者による反応の違いは，すべての患者に適した第一選択の抗精神病薬はないということを意味している。

相対的な有効性

独立した研究であるCATIE4やCUtLASS5の発表後に，世界精神医学会は51剤のFGAと11剤のSGAの相対的な有効性に関するエビデンスをまとめ，慎重な投薬でEPSを最小限に抑え，抗コリン薬の使用を避けることができれば，SGAがFGAより有用であることを支持する明確なエビデンスはないと結論している6。薬剤クラスとして，SGAはEPSや遅発性ジスキネジア（TD）を引き起こす傾向が少ない7という利点があるかもしれないが，代謝系の副作用を生じる傾向が高いため，この利点は多少相殺されてしまう。初回エピソード精神病に対する抗精神病薬の有効性に関するその後のメタ解析8では，FGA群とSGA群の差はほとんどないが，個々の薬剤を比較すると，オランザピンとamisulprideにはわずかな利点があることが示された。さらに後の初回エピソードに関するネットワークメタ解析では，オランザピンとamisulprideの有効性はわずかに優れており，ハロペリドールの成績は全般に劣っていることが明らかにされた9。

クロザピン以外のSGAを個々に比較すると，初期の要約データから，オランザピンはアリピプラゾール，リスペリドン，クエチアピン，ziprasidoneよりわずかに有効で，リスペリドンはクエチアピンやziprasidoneよりわずかに優れていることが示唆された10。FGAを対照とした試験でも，従来型薬剤に対するオランザピン，リスペリドン，amisulprideの優位性が示されている11, 12。最近のネットワークメタ解析13はこれらの知見をほぼ支持しており，第一選択薬をクロザピン，第二選択薬をamisulpride，第三選択薬をオランザピンとしている。ハロペリドールに比べて明らかに有効性が高いのは，これら3剤のみであった。これらの差は小さなものであるが（ただし臨床的には重要な可能性がある）13，副作用プロファイルは個々の抗精神病薬で大幅に異なるので，慎重に比較検討すべきである。32剤の抗精神病薬を調べた2019年のネットワークメタ解析14は，amisulprideを陽性症状に対して最も有効な薬剤と位置づけ，クロザピンを陰性症状と全般的症状の両方の改善に最適であるとしていた。オランザピンとリスペリドンも，陽性症状に対する効果が高く評価された。抑うつ症状に対して最も大きな（有益な）効果が認められたのは，スルピリド，クロザピン，amisulpride，オランザピン，ドパミン部分作動薬であり，おそらく，多くのFGAでよくみられる神経遮断薬誘発性の不快気分が少ないことが影響していた15。最近臨床導入された薬剤の方が，推定される有効性が低い傾向が認められたが，この現象は，1970年以降の報告におけるプラセボ反応の大幅な増加から生じている16。

クロザピンは治療抵抗性の統合失調症における第一選択薬であることは明らかだが17，奇妙なことに，これは普遍的な見解ではない18。おそらく，多くの実薬対照比較試験の性質と，その質が原因であると考えられる19, 20。

FGAとSGAは共に様々な副作用と関連する。FGAとSGAにみられる副作用としては，体重増加，脂質異常症，血糖値上昇/糖尿病21, 22，高プロラクチン血症，大腿骨頸部骨折23，性機能障害，神経遮断薬悪性症候群等のEPS24，抗コリン作用，静脈血栓塞栓症（VTE）25，鎮静，起立性低血圧等が挙げられる。正確な副作用プロファイルは個々の薬剤によって異なるが（各薬剤の副作用に関する項を参照），比較データは堅固なものではない26（一部の副作用のリスクのランクについては大規模メタ解析13, 27を参照）。

副作用は治療中断の一般的な理由であり28，特に有効性が低い場合には中断の理由となる13。しかし，患者は常に自発的に副作用を報告するわけではなく29，副作用の発現率や重要性に関する精神科医の見方と患者の体験は大きく異なる30。体系的な問診と身体診察，および適切な生化学的検査だけが，副作用の有無とその重症度，あるいは患者が感じる重症度を正確に評価する唯一の方法である。副作用を評価する最初の段階として，Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale（GASS）31等の患者記入式のチェックリストが有用である。医師記入式のAntipsychotic Non-Neurological Side-Effects Rating Scale（ANNSERS）を用いれば，さらに詳細かつ包括的に評価できる32。

抗精神病薬治療においてはアドヒアランス不良が一般的にみられ，その場合は，デポ剤/持効性注射剤で薬剤を確実に投与することが明らかに有用である。経口抗精神病薬と比較して，デポ剤は再発や再入院のリスクを減少させることが強く示唆されている33-35。SGA持効性注射剤の臨床導入は，時に治療に非協力的な患者に対する罰と認識されていたデポ剤のイメージをある程度変化させている。忍容性が良好であるのはおそらく，治療的用量範囲の定義が優れていることも原因であると考えられ，つまり，至適用量が処方されやすい（比較として，アリピプラゾールは承認用量が300mgまたは400mgを月1回，flupentixolは英国における承認用量が50mgを4週間に1回～400mgを週1回）。flupentixolの至適用量は40mg程度を2週間に1回であり27，これは最大承認用量のわずか5％である。

前述のように，抗精神病薬を変更し，2剤以上を試みても奏効しなかった場合は，クロザピンが最も有効な治療薬であり36-38，このような状況における使用はNICEによって推奨されている3。クロザピンが優れた有効性を示す生物学的根拠は不明である39。クロザピンの前に使用する2剤のうちの1つはオランザピンとすべきであろう10, 40。amisulprideはメタ解析において一様に高ランクに評価されていることから，これを試みることも妥当と考えられ，amisulprideの継続がオランザピンへの切り替えと同程度に有効であることを示した試験も1件ある41。この試験では，切り替えにより最初に処方された薬剤の継続を超える利益は得られなかったことから，クロザピンを2番目に用いる薬剤とするのが最善と考えられることも示唆された。

本Chapterでは，抗精神病薬による統合失調症の治療，抗精神病薬の相対的副作用プロファイル，副作用への対処法について述べる。

＜編集協力者コメント＞
  • NbN（Neuroscience-based Nomenclature）は向精神薬の新しい国際的分類法である。無償のアプリが利用可能である。
  • クロザピンは本邦では一部の認可された病院でのみ使用可能である。

（谷　英明）

参照文献
  1. Zohar J, et al. A review of the current nomenclature for psychotropic agents and an introduction to the Neuroscience-based Nomenclature. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25:2318–2325.
  2. National Institute for Clinical Excellence. Medicines adherence: involving patients in decisions about prescribed medicines and supporting adherence. Clinical Guidance [CG76]. 2009 （last checked March 2019）; https://www.nice.org.uk/Guidance/CG76.
  3. National Institute for Health and Care Excellence. Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. Clinical Guidance [CG178]. 2014 （last checked March 2019）; https://www.nice.org.uk/guidance/cg178.
  4. Lieberman JA, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353:1209–1223.
  5. Jones PB, et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study （CUtLASS 1）. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1079–1087.
  6. Tandon R, et al. World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2008; 100:20–38.
  7. Tarsy D, et al. Epidemiology of tardive dyskinesia before and during the era of modern antipsychotic drugs. Handb Clin Neurol 2011; 100:601–616.
  8. Zhang JP, et al. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuro Psychopharmacol 2013; 16:1205–1218.
  9. Zhu Y, et al. Antipsychotic drugs for the acute treatment of patients with a first episode of schizophrenia: a systematic review with pairwise and network meta-analyses. Lancet Psychiatry 2017; 4:694–705.
  10. Leucht S, et al. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166:152–163.
  11. Davis JM, et al. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553–564.
  12. Leucht S, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373:31–41.
  13. Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382:951–962.
  14. Huhn M, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2019; 394:939–951.
  15. Voruganti L, et al. Neuroleptic dysphoria: towards a new synthesis.Psychopharmacology 2004; 171:121–132.
  16. Leucht S, et al. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia: systematic review, Bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am J Psychiatry 2017; 174:927–942.
  17. Siskind D, et al. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016; 209:385–392.
  18. Samara MT, et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry 2016; 73:199–210.
  19. Taylor DM. Clozapine for treatment-resistant schizophrenia: still the gold standard? CNS Drugs 2017; 31:177–180.
  20. Kane JM, et al. The role of clozapine in treatment-resistant schizophrenia. JAMA Psychiatry 2016; 73:187–188.
  21. Manu P, et al. Prediabetes in patients treated with antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 2012; 73:460–466.
  22. Rummel-Kluge C, et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2010; 123:225–233.
  23. Sorensen HJ, et al. Schizophrenia, antipsychotics and risk of hip fracture: a population-based analysis. Eur Neuro Psychopharmacol 2013; 23:872–878.
  24. Trollor JN, et al. Comparison of neuroleptic malignant syndrome induced by first- and second-generation antipsychotics. Br J Psychiatry 2012;201:52–56.
  25. Masopust J, et al. Risk of venous thromboembolism during treatment with antipsychotic agents. Psychiatry Clin Neurosci 2012; 66:541–552.
  26. Pope A, et al. Assessment of adverse effects in clinical studies of antipsychotic medication: survey of methods used. Br J Psychiatry 2010; 197:67–72.
  27. Bailey L, et al. Estimating the optimal dose of flupentixol decanoate in the maintenance treatment of schizophrenia-a systematic review of the literature. Psychopharmacology 2019; 236:3081–3092.
  28. Falkai P. Limitations of current therapies: why do patients switch therapies? Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 Suppl 3:S135–S139.
  29. Yusufi B, et al. Prevalence and nature of side effects during clozapine maintenance treatment and the relationship with clozapine dose and plasma concentration. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22:238–243.
  30. Day JC, et al. A comparison of patients’ and prescribers’ beliefs about neuroleptic side-effects: prevalence, distress and causation. Acta Psychiatr Scand 1998; 97:93–97.
  31. Waddell L, et al. A new self-rating scale for detecting atypical or second-generation antipsychotic side effects. J Psychopharmacology 2008; 22:238–243.
  32. Ohlsen RI, et al. Interrater reliability of the Antipsychotic Non-Neurological Side-Effects Rating Scale measured in patients treated with clozapine. J Psychopharmacol 2008; 22:323–329.
  33. Tiihonen J, et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006; 333:224.
  34. Leucht C, et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia–a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials. Schizophr Res 2011; 127:83–92.
  35. Leucht S, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379:2063–2071.
  36. Kane J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789–796.
  37. McEvoy JP, et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2006; 163:600–610.
  38. Lewis SW, et al. Randomized controlled trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophr Bull 2006; 32:715–723.
  39. Stone JM, et al. Review: the biological basis of antipsychotic response in schizophrenia. J Psychopharmacology 2010; 24:953–964.
  40. Agid O, et al. An algorithm-based approach to first-episode schizophrenia: response rates over 3 prospective antipsychotic trials with a retrospective data analysis. J Clin Psychiatry 2011; 72:1439–1444.
  41. Kahn RS, et al. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder （OPTiMiSE）: a three-phase switching study. Lancet Psychiatry 2018; 5:797–807.